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浙大科学家揭示致命性乳腺癌转移扩散的分子机制

一种糖尿病药物有望“老药新用”

发布时间:2017-03-18来源:浙大新闻办作者:周炜 卢绍庆浏览次数:2580

图片说明:使用药物依帕司他后,有效抑制癌细胞在小鼠体内的肺转移,黑色箭头所指为癌细胞


图片说明:董辰方(左)和论文的第一作者博士生吴学标


全球每年新增120万例的左右乳腺癌患者,基底样型乳腺癌是其中最为凶险的一个亚型。浙江大学医学院肿瘤研究中心董辰方教授团队揭示:一种名为AKR1B1的酶能为癌细胞‘松绑’,为其扩散转移铺平道路。而临床上一种用于治疗糖尿病并发症的药物能够有效抑制AKR1B1的活性,科学界认为,这将有可能“老药新用”成为对付致命性乳腺癌的靶向药物。

3月7日,著名期刊JEM(IF=11.24)在线发表了该项研究的论文,标题为“AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program”(DOI:10.1084/jem.20160903)。第一作者是2014级博士生吴学标,董辰方教授为唯一通讯作者。美国《每日科学》等媒体对这一成果进行了报道。

基底样型乳腺癌近似于临床病理分型中的三阴性乳腺癌,是乳腺癌中最为凶险的一个亚型。该亚型癌细胞的迁移和侵袭能力强,能够迅速扩散或转移到脑和肺。目前,乳腺癌的其他3类亚型:管腔A型、管腔B型和HER2型均已有有效内分泌治疗或靶向治疗药物,而三阴性乳腺癌的治疗长期未能取得突破:化疗和内分泌治疗均无明显效果,也没有有效的靶向药物。乳腺癌患者中10%到20%为三阴性乳腺癌,著名歌手姚贝娜因患这类乳腺癌过世。

“在癌细胞转移前,癌细胞之间相互粘连,没有四处游走的能力,是什么让它们如脱缰野马,迅速转移到身体其他组织?”董辰方介绍,癌细胞迁移有一种重要的机制:上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)。经过EMT,癌细胞“变形”为有运动能力的间质样细胞,获得了在体内迁涉和转移的能力。

课题组针对全球5000余例乳腺癌患者的生物信息数据进行分析发现,一种名为AKR1B1的还原酶在基底样乳腺癌中的表达明显高于其他乳腺癌亚型。进一步的研究发现AKR1B1在EMT过程中扮演重要角色。“AKR1B1的表达高,癌细胞之间的‘粘合剂’就变少了,细胞间的束缚力就变小。”进一步的研究显示,细胞转录因子Twist2与 AKR1B1一起构成“正反馈循环”,促进了癌细胞EMT的过程。

这一分子机制的发现,提示着科学家进一步寻找与之对应的靶向药物。“很巧的是,一种已知的药物能抑制 AKR1B1的活性——Epalrestat(中文名:依帕司他)目前已在临床上用于治疗糖尿病外周神经病变。”董辰方课题组通过细胞和小鼠验证了这一药物的疗效:实验表明,无论是敲低AKR1B1的表达,还是给予依帕司他药物,都能明显抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和转移。相对应的,在AKR1B1过表达的情况下,肿瘤就生长得比对照组更大。

论文上线后不久,董辰方就收到了一些三阴性乳腺癌罹患者的来信,询问服用依帕司他等药是否真的可以帮助自己战胜癌症。“需要特别指出的是,本研究是一项基础研究,距离临床应用还有很长的路要走,仍需要大量体外和体内实验进行验证。” 董辰方说。另一方面,老药新用不乏成功的例子,如原本用于镇痛的阿司匹林被发现对治疗部分结肠癌有帮助。目前来看,依帕司他已进入市场且没有明显的副作用,有潜力成为治疗基底样型乳腺癌的靶向药物。

该研究项目受国家重点研发计划,国家自然科学基金项目,浙江省自然科学基金重点项目及 “国家青年千人计划”的联合资助。

(文 周炜 / 摄影 卢绍庆)