本报北京7月16日电(记者齐芳)γ分泌酶是导致老年痴呆症的关键因素之一,目前很多研究机构和著名药厂都致力于研究和开发抑制γ分泌酶的药物。厦门大学生物医学研究院许华曦教授今天对记者说,他和张云武教授领导的研究团队发现抑制γ分泌酶可能会引发皮肤癌等癌症。
    
    许华曦解释说,γ分泌酶是一种广泛存在于各种细胞内的蛋白酶复合体,它由包括早老素(PS)在内的4种蛋白质组成,能够特异地切割beta淀粉样蛋白前体蛋白(APP)等多种一型跨膜蛋白。APP被beta分泌酶和γ分泌酶切割后,会产生beta淀粉样蛋白,而老年痴呆症最主要的病理特征之一就是病人大脑中beta样淀粉蛋白在胞外大量沉积。由于γ分泌酶是调控beta淀粉样蛋白产生的最关键的因子,因此许多研究机构都试图将其作为治疗老年痴呆症的靶点。
    
    然而动物实验却表明,老鼠体内γ分泌酶活性丧失虽然降低了得痴呆症的危险,但这些老鼠却更容易患皮肤癌。这个研究结果在临床上也得到印证。目前,通过抑制γ分泌酶治疗老年痴呆症的药物已经在美国进入三期临床实验,结果发现有多名患者出现了皮肤溃烂等多种皮肤疾病。许华曦说:“这与我们的研究结果是非常吻合的。”
    
    许华曦说,这是因为早老素基因缺失而导致γ分泌酶活性丧失时,表皮生长因子受体(EGFR)的信使RNA和蛋白水平显著上调;而这种上调是由γ分泌酶的另一产物——beta淀粉样蛋白的胞内结构域(AICD)来完成的。他解释说,表皮生长因子受体在许多肿瘤和皮肤癌中表达都有上调,它和肿瘤的发生具有密切的联系。
    
    这项研究不仅揭示通过抑制γ分泌酶活性治疗老年痴呆症有可能增加病人患皮肤癌的风险,还较为详细地阐明了γ分泌酶下调表皮生长因子受体的机制,为治疗癌症开辟了一条新路,目前进一步的研究正在进行中。
    
    (2007-07-17)