一个毫不起眼的小RNA，实际上掌控着器官大小变化的“命运”，当它的活性被抑制，HIPPO信号通路失调就无法引起器官增大——这是浙江大学生命科学研究院赵斌课题组的最新发现，它将为研发肝癌等疾病的药物提供新的思路。
    
    2015年9月，相关论文《A miR-130a-YAP positive feedback loop promotes organ size and tumorigenesis，miR-130a-YAP正反馈回路促进器官大小和肿瘤发生》作为封面文章刊登在《《Cell Research》杂志上。浙大生命科学研究院和生命科学学院联合培养博士研究生沈舒滢和生命科学研究院博士研究生郭晓灿是论文的共同第一作者，赵斌为通讯作者。
    
    “河马”失控 肝脏变大
    
    实验室里，一只小鼠的肝脏细胞疯狂地分裂，肝脏的体积占了整只小鼠的四分之一大。赵斌说，这是因为它的HIPPO细胞信号通路失调了。HIPPO细胞信号通路是通过调控细胞数量来控制动物器官的大小。
    
    HIPPO意为河马，2003年，科学家最早在果蝇里发现这个基因，如果突变这个基因，果蝇的头部和眼睛就会膨大得像河马一样。随后，HIPPO基因上游下游的调控机制被揭示出来，这一系列机制被命名为HIPPO细胞信号传导通路。
    
    赵斌的实验室里挂着一张大幅海报，绘制者是癌症界的大师级科学家Robert A.Weinberg。一个细胞上，画着10种不同颜色的信号通路。赵斌说，细胞作为生命最基本的单位，它需要感知环境，将环境信号转化为基因表达，合成新的蛋白质，去实现不同的功能，让细胞生长、分裂或者凋亡，与癌症等疾病高度相关。“HIPPO是其中最新的一条信号通路，也是当前的研究热点。”
    
    小RNA扮演幕后推手
    
    2007年，赵斌所在的实验室较早开展了哺乳动物器官大小调控的研究。他们发现，一个叫YAP的基因转录调控因子是HIPPO信号通路起关键作用的一个蛋白质。HIPPO信号通路的失活通过YAP活性的上调引起器官变大。“但是，YAP究竟如何通过调控基因表达控制器官大小的呢？”带着这个问题，赵斌的课题组探索了很多年。
    
    通过小RNA表达谱分析，课题组发现，在被YAP激活的一系列小RNA中， miR-130a的表现极为特别，它能阻断一个抑制YAP的蛋白的表达，进一步提高YAP活性，形成一个正反馈回路。“我们发现，这是一种强有力的调控机制，如果miR-130a的活性受到抑制，Hippo信号通路异常就无法再促进器官变大。”赵斌说，“小”RNA不小，它在器官大小发育上发挥着重要作用。
    
    赵斌说，类似的调控逻辑，在果蝇中也明存在，这是一种进化保守现象。在果蝇中，执行与miR-130a类似功能的小RNA叫Bantam。两者的碱基序列大相径庭，这也是“幕后推手”难以寻找的原因之一。
    
    课题组尝试向肝脏变大的小鼠递送了一种miR-130a的反义核酸，这样，miR-130a被“中和”，HIPPO信号通路“复活”，肝脏停止了生长，不再变大。
    
    癌症治疗的新方向
    
    发育与癌症都与细胞增殖、凋亡密切相关，发育相关通路的失调常导致癌症的发生，Hippo通路也不例外。已有的研究显示，在癌症中，Hippo信号通路的基因表达存在异常，YAP活性很高。因此，寻找针对YAP的抑制剂是具有显著潜力的抗癌药物研发方向。
    
    “我们发现，miR-130a不仅能够促进器官变大，还能促进YAP诱发的肝癌。而抑制miR-130a则能够抑制YAP诱导的肿瘤生长。”赵斌说，近年来，以小RNA反义核酸为基础的药物技术得到了长足发展，这项研究提示了，可以以miR-130a反义核酸作为新型的YAP抑制剂，作为抗癌药物的新的研发方向。
    
    （文 周炜/摄影 卢绍庆）