近日，药学院曾苏教授团队在调节药物转运体表达的DNA甲基化机理及其用于逆转肿瘤耐药研究方面取得重要进展，论文Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin于7月20日在Science Translational Medicine上发表（论文链接：http://stm.sciencemag.org/content/8/348/348ra97.full）。
    
    据了解，曾苏团队首次发现DNA甲基化对肾细胞癌中有机阳离子转运体2（OCT2）表达下降的重要作用。研究发现，DNA甲基化抑制了MYC蛋白与E-box位点结合，从而阻止组蛋白甲基转移酶MLL1写入到组蛋白H3K4三甲基化，降低组蛋白甲基化水平，从而抑制OCT2的基因转录。
    
    研究者根据该机制，设计了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨（DAC）与OCT2底物类抗癌药物奥沙利铂（Oxa）的序贯联合用药方案。经实验研究，荷瘤小鼠给予地西他滨后肾癌组织中OCT2的表达水平明显升高，致使奥沙利铂在肾癌组织中积聚大量增加，从而发挥显著的抑瘤作用。实验还表明，多药及毒性化合物外排转运蛋白2K（MATE-2K）在肾细胞癌中的表达也显著降低，地西他滨不能诱导其表达增加，这使得进入肾癌细胞的奥沙利铂不易被MATE-2K排出体外。研究者发现，正常肾细胞中由于OCT2和MATE-2K的表达都较高，进入肾癌细胞的奥沙利铂可以被MATE-2K外排至尿中而不易积聚，使得奥沙利铂对正常肾组织毒性较低。
    
    该成果对肾细胞癌的治疗具有积极意义，同时为其他先天耐药性肿瘤的治疗提供了思路，被业内誉为“Opening a door into cancer cells”。
    
    项目得到国家自然科学基金的资助。