G蛋白偶联受体（GPCR）是一类具有七次跨膜螺旋的膜受体蛋白，几乎参与了所有生理和病理过程。作为重要的药物靶点，目前近40%的药物通过GPCR发挥药效。代谢型γ—氨基丁酸受体（GABAB）是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质受体，参与大脑冷静的调控，其失调导致了癫痫、焦虑、抑郁、精神分裂等在内的众多神经和精神疾病。
然而靶向药物的发现困难重重，其主要原因在于候选药物无法精准识别GABAB受体，容易产生脱靶效应，从而达不到预期效果并带来不良副作用。而由于目前缺少C型GPCR高分辨的三维结构，为高特异性的药物筛选以及设计带来了巨大的挑战。
近日，浙江大学基础医学院生物物理学系、医学院附属邵逸夫医院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心以及浙江省免疫与炎症疾病重点实验室张岩研究员课题组与华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰课题组联合在国际知名期刊《细胞研究》（Cell Research）上发表封面工作，首次报道了人源全长异源二聚体GABAB受体的多种状态的精细三维空间结构，该发现阐明了GABAB受体的激活机制，揭示了受体正向变构调节剂的新颖结合口袋。该研究成果为基于结构的药物设计提供了解析度最高的模板，为今后靶向GABAB受体的药物研发奠定了重要基础。
浙江大学基础医学院博士后毛春友、浙大-华科大联合培养博士生申仓松为共同第一作者，张岩研究员和刘剑峰教授为本论文共同通讯作者。本研究使用蛋白质样品均在浙江大学医学院蛋白质平台制备；电镜数据在浙江大学冷冻电镜中心收集。
不是一家人不进一家门
药物信号是如何通过G蛋白偶联受体传递的呢？
人体好比是一座大厦，细胞就是大厦里面的房间，那么GPCR受体就是各类大门用来沟通信息，G蛋白三聚体就像幸福的一家人，只有拿到正确的钥匙（GPCR的调节剂）之后，才能走进家门过着丰富多彩的生活。在体内有很多类似的门，细胞通过不同的“门”接受不同的外界信息，发挥不同的作用。
作为人体总指挥官的大脑需要保持适当的兴奋度。如果过于兴奋或者低落，就会产生不良后果。那么如何让大脑保持适当兴奋呢？其中GABAB受体这个门通过传递重要抑制性神经递质信号，使其与兴奋信号进行有效“中和”从而使大脑保持适度“冷静”。
浙大科研人员通过冷冻电镜技术成功解析GABAB受体在非激活状态和激活状态复合物的高分辨结构，发现GABAB受体与其他GPCR家族受体以单体形式（单扇门）存在不同，它是由两扇门组成并且协同发挥作用的。一扇门上负责接收外界刺激信号，然后再通过另一扇门将外界信号传向细胞内。
张岩带领课题组还意外地发现，GABAB受体这扇门的底部有一个特定的门洞。“这样的门洞在一些家庭很常见，方便宠物进出，也方便信件投递。”这个特征，能够让药物一“眼”认准GABAB受体。
大数据加快特定钥匙的鉴定
找到了门的特征，不知道如何开门依旧影响信号的传输。
论文第一作者、医学院博士后毛春友说：“这就好比一扇上锁的门，你需要从已有的成千上万的钥匙中找到特定的钥匙去打开这个门，这个工程量是巨大的，需要耗费大量的时间金钱进行测试。但是如果我给你展示门锁的锁芯构造，这样你就能推测出来钥匙的形状特征，就不用一一测试了。”
申仓松补充道：“非常自豪我们解析的结构分辨率在国际上首屈一指。科学家可根据高精度的结构设计改造获得高特异性的药物候选分子，也可以通过计算机辅助的虚拟药物筛选获得相关的候选药物。”
代谢型GABAB受体激活机制的结构基础
浙大科研人员揭示了新颖的G蛋白偶联受体激活机制，他们发现左边的门接到上游药物信号，然后通过右边的门传向下游。这一过程就像两个人跳舞，一人倾转带动队友倾转，发生连锁反应。
张岩表示，课题组发现GABAB全新的并且是特异的门锁结构，其意义在于未来可通过计算机辅助的方式进行药物筛选，加速药物发现，快速找到特定的钥匙。
结构药理学前景广泛
对于当前研究，张岩认为结构药理学具有广阔的应用前景。
当前，新型冠状病毒在全球肆虐，对人类的生命健康造成重大危机。RNA聚合酶是新冠病毒完成自我复制和迅速传染的关键蛋白质机器，也是瑞德西韦等核苷类药物的作用靶点。
4月初，张岩课题组联合中国科学院上海药物研究所徐华强、许叶春课题组和以及中国医学科学院北京协和医院-清华大学医学院张抒扬课题组，率先在国际上成功解析了瑞德西韦（Remdesivir）与新型冠状病毒复制机器RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的冷冻电镜三维空间结构，揭示了瑞德西韦抗病毒活性的结构基础，为核苷类药物的靶向药物开发提供了精确的三维空间结构信息，其解析精度目前仍然在国际上独占鳌头，相关成果5月1日在线发表在《科学》杂志。
瑞德西韦抑制新冠病毒活性的结构基础
张岩教授表示：“看清楚病毒重要蛋白质机器的三维空间结构，对下一阶段精准设计治疗效果好以及副作用小的药物具有非常重要的意义。”
（文 柯溢能/摄影 卢绍庆 科研图片由课题组提供）