胶质瘤是中枢神经系统最为常见的原发性肿瘤，具有高度异质性和难治性，是临床治疗中最棘手的难点之一。水通道蛋白4（Aquaporin 4 channel，AQP4）是一种表达在胶质瘤细胞的水分子选择性膜蛋白，主导肿瘤的迁移、增殖和治疗耐药性等恶性表型。目前，基于肿瘤组织的病理学检查是定量AQP4表达水平的唯一方法，但AQP4的表达在肿瘤内和肿瘤间均有巨大差异，临床上迫切需要开发在体、无创定量检测AQP4表达的分子成像技术。

   2022年11月15日，浙江大学医学院白瑞良团队联合山东省立医院刘英超团队，在国际知名期刊《自然生物医学工程》Nature Biomedical Engineering在线发表研究论文。团队发现了一种水通道蛋白4（AQP4）的在体可视化技术，并在胶质瘤治疗敏感性预测方面取得初步成效。该技术可在临床环境中轻松实现，有望为未来胶质瘤精准诊断、预后评估和疗效判断提供一种有效的影像学工具。

AQP4是一种大分子膜蛋白，在常规MRS等磁共振成像技术中不可见。研究人员参考广泛应用于生命科学的荧光标记方法，创造性地利用广泛分布于大脑中的水分子去特异性标记AQP4, 实现了AQP4磁共振信号的亿级别放大，并配合新开发的水分子交换动态对比增强磁共振成像技术（water-exchange DCE-MRI），成功实现了AQP4的在体、无创、高分辨磁共振成像。一项新的磁共振成像技术，最重要的是临床转化价值。研究团队充分发挥医工交叉优势，成功将AQP4磁共振成像技术应用于胶质瘤患者，充分验证了新技术的可靠性和高精准度，并发现了胶质瘤患者瘤间和瘤内AQP4表达异质性，证明了低AQP4表达的胶质瘤组织具有更高的治疗抵抗性。

图1. 新型AQP4磁共振成像原理和方法图解。通过测量AQP4介导的水分子跨膜流出速率（k_io），特异性标记和放大AQP4在体磁共振信号，进而通过提升动态对比增强磁共振成像技术在k_io测量方面的敏感度和特异性，最终实现在体AQP4高分辨成像。

相比于常规影像技术，高分辨AQP4磁共振成像技术具有以下鲜明优势：

1. 胶质瘤异质性是肿瘤耐药和复发的主要原因。AQP4磁共振成像技术作为一种非侵入性成像技术，不仅没有电离辐射，还能够在体、无创地检测胶质瘤患者AQP4表达的瘤内和瘤间异质性，AQP4可视化技术为无创评估胶质瘤不同亚区域的生物活性和动态监测治疗敏感性提供了新的技术手段，可以实时指导临床治疗，真正实现胶质瘤病人的个体化精准治疗。

2. 新技术在不增加患者经济和时间成本的情况下实现，最大程度服务患者，且在医院常规磁共振室中应用，无需额外设备或药物，可轻松实现临床转化。这种技术有望快速在临床普及，为胶质瘤个体化精准诊疗提供有效的影像学工具。

图3. AQP4表达水平提示胶质瘤对放化疗治疗的敏感性。低AQP4的胶质瘤组织以胶质瘤干细胞特征的慢增殖细胞为主（SCC），在替莫挫胺（TMZ）治疗下存活，并且表达更多的治疗抵抗标志蛋白ZEB1。

浙江大学博士生贾银行为第一作者，山东省立医院主任医师许尚臣和浙江大学博士生韩广旭为共同第一作者，浙江大学医学院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心白瑞良研究员为通讯作者，山东省立医院主任医师刘英超为共同通讯作者，研究得到了浙江大学段树民院士、刘冲教授，浙江大学附属第二医院张建民主任和山东大学陈增敬教授等专家的指导。本研究得到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、浙江省自然科学基金以及浙江大学教育部脑与脑机融合前沿科学中心等的资助。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41551-022-00960-9