近日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院罗建红教授团队在Molecular Psychiatry发表论文，揭示了导致孤独症小鼠模型NL3^R451C认知僵化的前额叶-纹状体环路功能紊乱机制。认知灵活性是执行功能的重要组成部分，使动物能对不断变化的环境条件做出适当的反应。孤独症谱系障碍（ASD）的特征是社交障碍和重复刻板行为及兴趣受限，其底层机制都可能涉及认知/行为的灵活性缺陷。

神经连接蛋白-3（NL3）在突触形成和功能中具有重要作用，其R451C错义突变与ASD有关，该位点敲入小鼠模型NL3^R451C具有孤独症样表型特征。作者采用二项选择任务发现NL3^R451C小鼠的选择正确率低、连续选错增加以及反应时间显著更长，表明该KI小鼠在动态学习任务中表现出行为灵活性和决策能力的缺陷。

为了研究基于奖赏的学习任务中参与灵活决策过程的神经基础，作者通过单神经元放电记录分析，发现该KI小鼠伏隔核（NAc）中等棘状神经元（pMSN）对线索刺激响应增强，但精准性和利用度均下降；在持续试验中，预期阶段中KI小鼠的pMSN活动比例和放电变化受先前选择任务结果的调节幅度下降，提示经验依赖的神经可塑性受损。

作者进一步评估了中脑-边缘多巴胺（DA）信号在KI小鼠认知僵化中的作用，结果观察到KI小鼠对获得或错过奖赏的DA信号响应与WT小鼠明显不同，特别是在错过奖赏时KI小鼠DA信号响应依然显著上升，丢掉了WT小鼠错过奖赏时DA下沉的典型反应。总之，KI小鼠用于激励和指导目标导向学习的DA动力学和奖赏-预期误差（RPE）信号被显著破坏，这在定势转换任务中会阻碍新策略的获取。

紧接着，作者通过光纤钙信号记录发现KI小鼠的内侧前额叶（mPFC）-NAc环路受损，而在mPFC中重新表达NL3则可以有效挽救KI小鼠的认知僵化的行为表型，并同时重建mPFC-NAc的输出、NAc MSN编码和DA信号动态，确立了mPFC在NL3^R451C小鼠认知灵活性缺陷中的关键作用。

总之，该研究揭示了前额叶-纹状体环路功能及DA调制功能紊乱与ASD小鼠认知僵化的关联，为认知/行为灵活性缺陷的神经机制提供了新的见解，并提供了潜在的干预新策略。

浙江大学脑科学与脑医学学院罗建红教授、许均瑜副教授和林燊博士为本文共同通讯作者；林燊博士、范翠英博士和博士生王皓冉为本文共同第一作者。博士生李晓凡、兰珮瑄、曾嘉丽、李慧娴也对本研究做出重要贡献。本研究工作受国家自然科学基金重点/面上项目、广东省重点领域研发计划项目、浙江省残疾人基金会孤独症研究专项基金的资助。