在快速生长的细胞中，核糖体组分约占细胞总蛋白的20~50%以及总RNA的80%~85%。因此，核糖体稳态对于细胞稳态的维持至关重要。核糖体稳态不仅在支持细胞的正常生理活动中发挥重要作用，还能响应多种应激信号，调节蛋白质合成的速率和模式，从而使细胞适应不同的环境变化。核糖体的数量和活性的动态调节是维持核糖体稳态的关键机制。在营养充足的条件下，细胞通过增加核糖体的合成和活性，促进蛋白质翻译，支持细胞的生长和增殖。然而，在营养缺乏的情况下，蛋白质翻译速率显著下降，细胞则通过降解核糖体并回收其组分中的氨基酸和核苷酸，以满足基本生存所需的蛋白质和RNA合成需求。在这一过程中，自噬在核糖体降解中发挥了关键作用。

核糖体自噬（ribophagy）是一种选择性自噬，其通过Atg8/LC3-核糖体自噬受体相互作用，将待降解的核糖体包裹并运送至液泡/溶酶体进行降解。在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中，泛素蛋白酶复合体Ubp3p/Bre5p已被发现参与核糖体自噬过程。然而，酵母中的核糖体自噬受体仍未被鉴定。在哺乳动物细胞中，David Sabatini课题组鉴定了NUFIP1作为核糖体自噬受体。他们发现，在氨基酸饥饿条件下，NUFIP1从细胞核转位到核糖体，并通过与LC3B的结合，将核糖体招募至自噬体，最终在溶酶体内降解。然而，最近哈佛大学医学院Wade Harper课题组和北京大学医学部赵颖课题组的研究发现，NUFIP1的敲除并不会阻碍哺乳动物细胞在饥饿条件下的核糖体蛋白降解。此外，生物信息学分析表明，NUFIP1在酵母和线虫中并无同源基因，课题组前期的实验结果也表明，果蝇中的 NUFIP1不参与核糖体自噬。这些证据强烈表明，从酵母到哺乳动物，可能存在一个更加保守且更为关键的核糖体自噬受体。

2025年2月11日，浙江大学基础医学院易聪课题组联合多个课题组在 Nature Cell Biology期刊上在线发表了题为“Rpl12 is a conserved ribophagy receptor”的研究论文。该研究证实了核糖体大亚基蛋白Rpl12 是一个从酵母到哺乳动物都高度保守的核糖体自噬受体，并揭示了一条触发核糖体自噬的信号通路：在饥饿条件下，被激活的蛋白激酶 Atg1通过磷酸化 Rpl12， 促进其与选择性自噬适配蛋白 Atg11的 结合，从而触发核糖体自噬。进一步的功能分析表明，Rpl12 介导的核糖体自噬在生物体的生长、发育及寿命调控中发挥了重要作用。

该研究首先通过生物信息学分析发现，NUFIP1 在酵母和线虫中缺乏同源物，表明 NUFIP1 介导的核糖体自噬可能是哺乳动物特有的机制。为了鉴定更为保守的核糖体自噬受体，研究团队结合 GST-pulldown、质谱分析及酵母双杂交等实验手段，鉴定出 Rpl12 作为一个在多个物种中高度保守的核糖体自噬受体，并确定其与 Atg8/LC3 蛋白家族成员结合的两个关键氨基酸位点。此外，研究还发现 Rpl12 介导的核糖体自噬在适应饥饿和抵御外源性病原体感染方面发挥了重要作用；Rpl12介导的核糖体自噬缺陷会导致线虫和果蝇的生长受损、发育异常以及寿命缩短。在饥饿条件下，果蝇肌肉组织中的核糖体自噬显著增强，而Rpl12介导的核糖体自噬缺陷会加剧因饥饿或衰老引发的运动障碍。此外，Rpl12 过表达显著提高了果蝇对外源性病原体感染的抵抗能力，并延长了寿命，同时缓解了因饥饿、衰老或 Aβ 积累导致的运动缺陷。这些研究结果表明，Rpl12 介导的核糖体自噬在调控核糖体降解、维持细胞稳态及环境应激方面发挥了关键作用。 

  模式图：营养丰富状态和营养饥饿状态下核糖体不同的命运途径

值得一提的是，Nature Cell Biology期刊同期还配发了View & News的评论文章“Ribophagy relies on Rpl12”，高度评价了这项工作。

浙江大学长聘副教授易聪为本文最后通讯作者，广州医科大学冯杜教授、国科大杭州高等研究院黄云鹏研究员、浙江大学转化院长聘副教授邹炜和天津大学药学院梅坤荣副教授为本文共同通讯作者。易聪课题组陈禹亭、黄云鹏课题组胡嘉鑫、孙启明课题组赵鹏伟和邹炜课题组方洁为本文的共同第一作者。在研究过程中，得到了浙江大学刘伟教授、孙启明教授、中科院生物物理研究所张宏院士、清华大学俞立教授和北京大学高宁教授的宝贵建议。特别感谢浙江大学医学院赵经纬教授、徐贞仲教授、潘冬立教授、Dante Neculai 教授、何峰副教授；浙江大学公共卫生学院王鑫慧副教授；浙江大学生命科学研究院周杰研究员、方东研究员、杨兵研究员；南方科技大学王晓晨教授；浙江大学电镜平台张雨辰老师，以及西湖大学质谱中心冯杉老师和范明珠老师的大力支持。本研究得到了科技部、国家自然科学基金委员会及浙江省杰出青年基金等项目的资助。