Z构象核酸（Z-form nuclei acid, Z-NA）作为一种独特的左手螺旋结构，其碱基对呈现交替的顺式和反式构象，导致糖-磷酸骨架呈现特征性的之字形排列。这种特殊的空间构象赋予Z-NA与常规的B-DNA和A-RNA显著不同的理化性质。Z-DNA的发现可追溯至1979年，美国著名生物物理学家 Alexander Rich在高盐溶液中的研究【1】。高浓度阳离子能够有效中和磷酸骨架的负电荷，降低分子间的静电排斥力，从而促进B-DNA向Z-DNA的构象转变。在细胞中，DNA在复制和转录过程中形成的负超螺旋状态，可在局部解旋区域瞬时形成Z-DNA构象。然而，由于对其生物学功能的认知有限，Z构象核酸很长时间被科学界认为是一种无显著生物学意义的构象变化。这一认知限制了Z-NA研究的深入发展，直至近年才在细胞应激和免疫调控等领域取得突破性进展。

2020年，莫玮课题组（详见BioArt报道：Nature背靠背 | 莫玮/韩家淮合作揭示干细胞坏死导致自发性肠道炎症的分子机制）【2】与Balachandran课题组（详见BioArt报道：Cell亮点 | 张霆/尹超然等揭示流感病毒如何导致细胞程序性坏死——左手螺旋核糖核酸（Z-RNA）:一种新的病原相关分子模式）【3】以及Pasparakis课题组（详见BioArt报道：Nature背靠背 | 莫玮/韩家淮合作揭示干细胞坏死导致自发性肠道炎症的分子机制）【4】同期揭示了哺乳动物细胞中Z-RNA的存在及其在感染免疫和自身免疫性疾病中的关键病理作用。

此后， Z-RNA与Z-DNA的生物学功能研究取得了一系列突破性进展。Z构象核酸的生物学功能主要通过其唯一的模式识别受体ZBP1实现：ZBP1通过其N端Zα结构域识别并结合Z-NA，随后通过RHIM（RIP homotypic interaction motif）结构域募集具有同源结构域的蛋白RIPK3或RIPK1，从而启动炎症或细胞死亡信号通路的活化。杨章华/莫玮团队（第一作者为蔡治煜博士）率先鉴定出ZBP1的一个短形式异构体（ZBP1 short），其独特地仅包含Zα结构域。研究发现，ZBP1 short可通过竞争性结合Z构象核酸，阻断ZBP1与其的相互作用，从而抑制Z构象核酸-ZBP1-RIPK信号轴的活化，减轻Z构象核酸介导的病理损伤【5】。

2025年4月22日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院/基础医学院免疫系/良渚实验室的莫玮/杨章华团队在Molecular Cell上发表了题为ZBP1 Senses Splicing Aberration through Z-RNA to Promote Cell Death 的研究成果，在RNA代谢调控Z-RNA领域取得重要进展。首次发现RNA剪切复合体 (spliceosome) 功能异常可导致pre-mRNA或其剪切中间产物局部形成双链和Z-RNA的累积；Z-pre-mRNA通过RanGTP依赖的方式，从细胞核内转运至细胞质，被胞浆中的ZBP1所感应识别，进而驱动细胞死亡的发生。

这一发现揭示出Z构象核酸作为细胞感知基本生命活动紊乱的关键警示器的分子机制。mRNA剪接（splicing）是真核生物基因表达调控的核心环节。在正常的细胞生理条件下，mRNA剪切过程中产生的Z-RNA作为中间产物会被代谢清除；然而当细胞遭遇不可逆的mRNA剪切障碍时，Z-RNA会在细胞内异常累积，进而触发程序性细胞死亡。这一发现更新了学术界对细胞死亡机制的认知框架。传统观点认为，当转录、翻译等基本生物学进程被不可逆抑制后，细胞会以被动方式等待mRNA和蛋白质耗尽而衰竭、死亡。然而该研究表明，细胞实际上可通过Z构象核酸的累积主动启动程序性死亡过程，这为深入理解细胞死亡调控机制，以及核酸稳态监督机制提供了新的理论视角。

杨章华研究员为该论文第一作者兼共同通讯作者；吴璞琦博士为共同第一作者；蔡治煜博士后为共同通讯作者；莫玮教授为最后通讯作者。

莫玮/杨章华团队近年的工作围绕左旋核酸的产生、感应和调控，致力于探究Z构象核酸的生理、病理功能，相关成果发表于Nature（2020）、Neuron（2023）、Molecular Cell（2025）等杂志。诚邀具有生物化学、分子细胞生物学、免疫学等背景的优秀人才加入。