近年来，随着生活水平的提高和生活方式的转变，肥胖已成为全球性的重大公共卫生问题。机体能量摄入与消耗之间的不平衡导致肥胖的发生。当机体面对营养状态和外界环境变化时，为了维持代谢稳态，全身多个代谢组织或器官通过密切的交叉对话与协作进行精密调控。一旦这种交流过程被阻断或发生紊乱，机体的代谢状态就会出现异常从而失衡，进而发展出一系列代谢性疾病，如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等。

骨骼肌作为正常人体内最大的器官、重要的运动器官以及餐后血糖清除的主要场所，在代谢稳态中起关键作用。已有多项研究表明，骨骼肌功能与肥胖和糖尿病等代谢综合征之间有着密切联系。研究发现，肌肉分泌因子通过介导组织间的相互作用积极参与维持全身稳态。迄今为止，通过蛋白质组学方法已经在骨骼肌中鉴定出600多种肌肉分泌因子，它们大多参与营养感知和调控代谢稳态。Baf60c是SWI/SNF染色质重塑复合体的一个亚基，先前的研究发现它与糖酵解肌肉功能和全身代谢平衡密切相关。孟卓贤团队过去研究发现Baf60c在肥胖以及2型糖尿病患者和小鼠的骨骼肌中显著下调；Baf60c介导的表观遗传机制在骨骼肌葡萄糖感受、白肌纤维形成和全身血糖稳态调控中发挥关键作用。同时发现Baf60c通过分泌因子Dkk3介导的旁分泌机制调控肌肉干细胞再生功能。然而，Baf60c是否通过调节分泌因子表达并影响全身能量稳态尚不清楚。

2025年5月4日，浙江大学基础医学院孟卓贤教授团队和浙江大学医学院附属儿童医院傅君芬教授团队以及杭州市第一人民医院高越教授团队合作在Life Metabolism杂志在线发表研究论文“Baf60c in skeletal muscle regulates adipose tissue thermogenesis via Musclin-mediated endocrine signaling”。杭州市第一人民医院副研究员韩爽与浙江大学儿科学院博士生金露（已毕业）为论文共同第一作者。孟卓贤教授为论文最后通讯作者，傅君芬教授和高越教授为共同通讯作者。该研究发现SWI/SNF家族Baf60c调节一系列肌肉分泌因子的表达，其中Musclin是该团队最近发现的米色脂肪细胞产热的负调节因子[3]，在肌肉特异性Baf60c敲除小鼠骨骼肌上调分泌因子中排名较为靠前。机制研究表明Baf60c与转录因子Mef2c相互作用，调节Musclin基因TSS上游近端启动子区域的染色质可及性，从而负调控骨骼肌中Musclin的表达。

研究团队首先检测肌肉特异性过表达Baf60c小鼠（MCK-Bc）和肌肉特异性Baf60c敲除小鼠（BcMKO）体内Musclin的表达水平。发现与对照小鼠相比，BcMKO小鼠中Musclin的mRNA和蛋白水平显著增加，同时，MCK-Bc小鼠中Musclin的mRNA和蛋白水平显著降低。表明骨骼肌中Baf60c负向调控Musclin表达。在体外肌肉细胞（C2C12）中，Baf60c的敲低导致Musclin表达增加，而过表达Baf60c则抑制Musclin表达。以上表明Baf60c负调控Musclin的表达（图1）。

图1 Baf60c负调控Musclin的表达

为了确定Baf60c调控Musclin表达的分子机制，研究者分析ATAC-Seq和ChIP-Seq数据，提示Baf60c可能通过改变Musclin基因位点近端染色质可及性来调控Musclin的转录。随后借助co-IP及ChIP-qpcr实验最终确定了Mef2c可能是Baf60c募集到肌纤维中调控Musclin表达的关键转录因子（图2）。

图2 Baf60c通过与Mef2c互作调控Musclin的表达

进一步的体内实验表明，与对照组相比，BcMKO小鼠在冷暴露下表现出体重增加，脂肪组织产热相关基因表达下调，体温维持能力下降，血糖调节受损。相反，MCK-Bc小鼠在冷暴露下体温维持能力增强，能量消耗和氧气消耗率增加，改善了全身葡萄糖代谢（图3）。这也与该团队先前发现的Musclin过表达抑制小鼠产热，Musclin基因缺失或功能阻断有效增强小鼠产热功能的现象一致。

图3 骨骼肌中Baf60c调控小鼠全身代谢

综上所述，这项研究揭示了Baf60c在骨骼肌中通过调节Musclin表达来影响脂肪组织产热和全身代谢的新机制。Baf60c通过与Mef2c相互作用，调节Musclin基因的转录，进而影响全身能量代谢（图4）。这一发现为理解骨骼肌与脂肪组织之间的相互作用提供了新视角，并可能为治疗代谢性疾病提供新靶点。

图4 骨骼肌中Baf60c-Mef2c-Musclin信号途径调控全身代谢