"One senescent cell can corrupt many nearby cells through its secretome, like a rotten apple spoiling the barrel" ——这句话精准描述了衰老细胞对周边组织的影响。衰老细胞（senescent cells，SNCs）虽然停止分裂但仍保持高代谢活性，它们释放的"分泌组"（包含多种生物活性分子）会损害邻近细胞，进而引发连锁反应破坏组织功能，可能导致慢性炎症和疾病发生。在健康的滑膜关节中，滑膜成纤维细胞分泌富含透明质酸、润滑素及营养物质（如葡萄糖、氨基酸）的滑液滋养无血管的关节软骨，确保其代谢需求。但是在骨关节炎（osteoarthritis，OA）中，衰老细胞在滑膜中累积，而衰老的滑膜成纤维细胞的分泌组发生了何种改变及其在OA发病中的作用仍未被阐明。

2025年6月6日，浙江大学基础医学院/良渚实验室欧阳宏伟教授团队在The Proceedings of the National Academy of Sciences发表了以“Targeting of hyperlipid-producing senescent synovial fibroblasts to ameliorate cartilage degeneration”为题的研究论文，探讨了衰老滑膜成纤维细胞、脂质旁分泌信号与骨关节炎进展的关系（图1）。

图1：OA中滑膜细胞脂代谢异常并分泌饱和脂肪酸诱导软骨细胞旁分泌衰老

该研究首先通过单细胞转录组及人体类器官模型等手段，分析非OA患者及OA患者的滑膜细胞的异质性及功能。研究发现一类滑膜细胞亚群（RCAN1⁺IL1α⁺衰老滑膜成纤维细胞）在OA患者的滑膜组织中占比与非OA患者相比增高约6倍，且主要定位于滑膜衬里层（lining layer）。CellChat及GSVA分析显示RCAN1⁺IL1α⁺细胞亚群的衰老评分及炎症评分显著高于其他亚群，而白介素1家族信号通路及衰老相关分泌表型显著激活。同时OA来源的滑膜细胞形成的滑膜类器官能加速软骨细胞衰老及细胞外基质退变，提示此亚群可能与OA中软骨降解相关（图2）。

图2：RCAN1+IL1α+滑膜细胞亚群在OA滑膜衬里层累积并展现衰老及促炎症表型

通过monocle拟时序分析比较各亚群在衰老路径上的相对位置，发现RCAN1+IL1α+亚群处于衰老路径的末端。沿衰老轨迹动态调控的基因可分为两类：随着伪时间下调的A类基因和上调的B类基因。A类基因中端粒稳态维持、脂肪酸氧化分解的相关术语显著富集，而B类基因则高度富集p53介导的信号转导、脂质合成和氧化应激细胞衰老相关通路。此外，WGCNA共表达网络分析揭示了多个互作基因模块，在RCAN1+IL1α+衰老细胞簇中特异性上调的基因模块包含了RCAN1、SLC25A37和BTG2等基因，表明它们的表达具有协同关联性（图3）。

图3：滑膜细胞衰老路径伴随脂代谢改变及氧化应激增加

为探索调控衰老滑膜成纤维细胞表型的靶点和机制，研究者通过RCAN1基因过表达、代谢组学和CLIP等多种实验手段发现RCAN1通过稳定ATF4 mRNA促进滑膜成纤维细胞中脂肪酸合成相关基因（SREBF1, ACACA 和FASN）的表达，促进饱和脂肪酸（如棕榈酸）的分泌，进而进而促进软骨细胞衰老和基质降解（图4），提示RCAN1可作为调控衰老滑膜细胞旁分泌表型的治疗靶点。

图4：RCAN1-ATF4信号参与调控脂肪酸代谢相关基因的表达

随后研究者构建了在体内靶向滑膜细胞的siRNA递送体系，并在小鼠OA模型中观察到靶向递送抗RCAN1的siRNA可有效延缓OA进展，表现为滑膜衰老细胞减少和软骨细胞外基质增多。此外，人体来源的OA软骨-滑膜类器官共培养实验也显示沉默滑膜成纤维细胞的RCAN1能抑制OA滑膜促进软骨细胞衰老和基质降解的作用（图5）。

图5：靶向滑膜细胞递送siRCAN1可以延缓软骨细胞衰老及基质降解

总结：本研究首次发现人体中存在一群RCAN1⁺IL1α⁺滑膜细胞，其在OA患者的滑膜衬里层累积，表现出经典的衰老细胞表型和异常活跃的脂质代谢，并通过棕榈酸等脂质代谢产物形成促进软骨退化的微环境。更重要的是，我们发现抑制RCAN1基因可以改变衰老滑膜成纤维细胞的脂质分泌模式，从而恢复关节稳态。这项研究为理解衰老细胞的异质性、动态变化及调控机制提供了新视角。

浙江大学基础医学院研究员胡嘉洁为本文的第一作者，浙江省人民医院主治医生俞冬升为共同一作，浙江大学基础医学院/良渚实验室欧阳宏伟教授为本文的通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划（2023YFB3813000），国家自然科学基金（T2121004，82394445，81802146,81802195）的支持，并得到浙江大学公共技术平台的大力支持。