近年来，肽类药物设计的重要性日益凸显，但由于肽分子构象灵活、结合模式多样，传统对接方法与深度学习工具均难以实现高效准确建模。为突破这一瓶颈，我们提出了RAPiDock，一种基于扩散生成模型的原子级蛋白-肽对接方法，具备高精度、快速度、多构象、可修饰等优势，为复杂蛋白-肽体系的结构预测与虚拟筛选提供了全新解决方案。

2025年8月4日，浙江大学药学院康玉和侯廷军团队，在Nature Machine Intelligence发表题为“Protein–peptide docking with a rational and accurate diffusion generative model”的论文。该模型通过引入非传统欧氏空间扩散过程，并结合物理约束对肽构象空间进行压缩，有效提升了对接结构物理的合理性与采样效率。同时，RAPiDock创新性地采用了原子-残基双尺度图结构（bi-scale graph），实现对肽分子在原子层级和残基层级的多维建模，进一步增强了模型对结合过程中几何与物理规律的捕捉能力。

实验结果表明，RAPiDock在RefPepDB-RecentSet测试集上达到了93.7%的Top-25预测成功率，较AlphaFold2-Multimer提升13.4%，且预测速度提升约270倍（每个复合物仅耗时约0.35秒）。RAPiDock支持对包括多种翻译后修饰在内的92种氨基酸残基进行全原子建模，且具备识别多位点结合构象、还原关键位点相互作用与细微构象变化等能力，显著增强了对复杂蛋白-肽体系的建模水平。RAPiDock能快速且精准地生成高质量结合构象，为肽类分子高通量虚拟筛选与肽药设计效率的提升提供了重要技术支撑。

图1. RAPiDock模型架构图

浙江大学药学院为本论文的第一署名单位，浙江大学博士研究生赵慧锋为第一作者，浙江大学康玉副教授、侯廷军教授，浙江大学药学院2024届硕士毕业生、华盛顿大学博士生张昊天为共同通讯作者。