病理性心肌肥厚是心肌细胞在持续性损伤或压力超负荷下的异常增大反应、伴有间质纤维化，常呈现心肌线粒体结构损伤和功能障碍，最终可导致心力衰竭甚至猝死，其治疗仍是一项全球性的挑战。线粒体不仅是真核细胞的能量代谢中心，也是细胞生命活动的信号转导中枢。线粒体功能障碍与多种人类疾病相关，涉及线粒体脑肌病、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢疾病等，主要累及脑、心脏、骨骼肌等高能量需求的组织和器官。严庆丰教授团队曾报道1-脱氧野尻霉素（DNJ）具有修复线粒体嵴损伤和改善心肌功能的作用（J Clin Invest, 2023），然而DNJ可能存在靶点多样性降血糖等副作用，发现更有效的线粒体靶向化合物对于阐明心脏肥大机制和治疗心肌肥厚具有重要科学意义和潜在临床价值。

2025年12月29日，浙江大学严庆丰/周如鸿团队在Circulation Research杂志上在线发表了题为“Novel DNJ derivative ameliorates cardiac hypertrophy by targeting OPA1 and restoring mitochondrial health”的研究论文，开发了一种新型化合物，可通过靶向OPA1和恢复线粒体健康从而改善病理性心肌。

该研究针对病理性心肌肥厚的治疗困难，开展新型治疗剂的优化筛选及机制研究。首先对先导化合物DNJ及其线粒体靶标蛋白OPA1（视神经萎缩蛋白1）开展互作模式解析，发现DNJ位于OPA1二聚体的结合界面结构域；分析互作关键氨基酸、优化药物分子结构，合成DNJ系列衍生物，结合基于心肌肥厚细胞模型的两步法表型筛选技术，发现了新型候选化合物DNJ5a，无论AI计算还是体外实验均表现出更强的结合特异性。

DNJ5a显著改善疾病心肌细胞、小鼠、大鼠等模型的病理表型。DNJ5a处理可显著降低肥厚型心肌病特异性hiPSC-心肌细胞的NFATC4入核比例，降低心肌肥大标志蛋白ANP和BNP的稳态表达水平、及心肌细胞体积；显著改善疾病心肌细胞的动作电位、Ca²⁺稳态等电生理特性，以及细胞活力等。DNJ5a显著改善血管紧张素II（AngII）诱导心肌肥厚小鼠、腹主动脉缩窄（AAC）诱导心肌肥厚大鼠等动物模型的心脏功能，二维心超检测显示舒张期室间隔（IVSd）和左心室舒张期后壁厚度（LVPWd）等显著降低，射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）显著提高，以及心肌细胞排列紊乱和间质纤维化等心脏病理指标均显著改善。

研究团队鉴定并解析了DNJ5a的靶标蛋白。DNJ5a具有比DNJ更复杂的侧链，在OPA1二聚体界面的结合口袋中显示出更好的几何配适，通过扩展的侧链锚定了更多的氨基酸以维持两者的相互作用；DNJ5a的加入使得OPA1单体分离所需的自由能显著增加，增强其对OPA1的靶向特异性和亲和力。微量热泳动（MST）分析、以及α-葡萄糖苷酶（GAA）敲除细胞、OPA1关键互作氨基酸突变细胞等验证，表明DNJ5a的功能发挥直接靶向于OPA1，而非依赖于抑制α-葡萄糖苷酶的活性。

最后，研究团队阐明了ZUC1改善心肌肥厚的作用机制。超微结构观察、蛋白质组学和体内外生理生化等分析发现DNJ5a作用于线粒体嵴形成关键因子OPA1的GTPase结构域，促进OPA1寡聚化和线粒体嵴形成，维持线粒体内膜完整性，经能量代谢重编程、Ca²⁺稳态调控、线粒体自噬激活等多维协同，恢复线粒体功能和质量，改善疾病心肌细胞和心脏的功能。

综上，该研究证实线粒体异常是病理性心肌肥厚的重要驱动因素，OPA1是一个极具潜力的药物靶点。不同于常规的线粒体药物，如抗氧化剂、线粒体动力学调节剂、线粒体自噬诱导剂等仅缓解特定线粒体功能障碍，DNJ5a通过修复线粒体结构损伤，可整体性恢复线粒体健康，创新了线粒体靶向疗法，为病理性心肌肥厚及其它线粒体疾病的药物发现和治疗带来了新希望。

浙江大学生命科学学院博士研究生丁雪，浙江大学上海高等研究院助理研究员蒋杨伟和转化医学院科研助理王晓晨为论文共同第一作者。浙江大学生命科学学院严庆丰教授、周如鸿教授，浙江大学转化医学院梁平教授，浙江大学医学院附属第一医院刘忠主任医师为论文共同通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金重点项目等资助。