压力在日常生活中难以避免，持续或高强度压力也是焦虑障碍的重要风险因素。现有治疗手段虽能帮助部分患者，但仍面临个体疗效差异、复发以及长期治疗负担等问题。因此，阐明压力信号如何在脑内被加工，并进一步转化为持续的焦虑状态，对于理解焦虑障碍的发生发展及探索新的干预策略具有重要意义。

7月20日，浙江大学脑科学与脑医学学院、脑与脑机融合前沿科学中心及浙江大学医学院附属第二医院汪军、徐晗团队在《Molecular Psychiatry》在线发表题为“Sustained hyperactivity of parasubthalamic nucleus by PACAP signaling mediates stress-induced anxiety”的研究论文。研究发现，底丘脑旁核（parasubthalamic nucleus，PSTh）是连接压力刺激与焦虑样状态的关键脑区：压力一方面通过外侧臂旁核（lateral parabrachial nucleus，LPB）向PSTh传递兴奋性信号，另一方面借助PACAP–PAC1R神经肽信号维持PSTh神经元的持续高活性，二者协同促进焦虑样行为的产生。

已有研究显示，PSTh参与体温调节、摄食等躯体稳态和本能行为，但其在压力期间及压力结束后的活动变化，以及它是否直接参与焦虑调控，尚缺乏系统研究。研究人员首先实时监测足底电刺激过程中PSTh谷氨酸能神经元的活动，发现每次刺激均可诱发快速而强烈的钙信号反应。更重要的是，在体电生理记录显示，即使压力刺激已经结束1小时，PSTh神经元的放电频率仍显著升高，其时间进程与小鼠焦虑样行为的持续过程高度一致。为检验二者之间的因果关系，团队进一步利用光遗传学和化学遗传学技术对PSTh神经元进行双向调控：在经历压力的小鼠中抑制PSTh神经元，可显著减轻焦虑样行为；而在未经历压力的小鼠中激活这些神经元，则足以诱发明显的焦虑样表现。上述结果表明，PSTh神经元的持续高活性既是压力后焦虑样状态形成的重要条件，也能够直接驱动相关行为表现。

压力信号是如何到达PSTh的？神经环路示踪显示，PSTh接收来自LPB的密集兴奋性投射。LPB是伤害性信号由脊髓传入脑内的重要中继区域。进一步的在体钙信号记录发现，压力刺激不仅强烈激活投射至PSTh的LPB神经元，也激活这些神经元位于PSTh内的轴突末梢。当研究人员利用化学遗传学方法抑制LPB兴奋性神经元的输出时，压力诱发的PSTh活动明显减弱，小鼠的焦虑样行为也随之缓解。这些结果表明，LPB→PSTh兴奋性通路是将急性压力信号传递至PSTh并启动焦虑反应的关键神经环路。

那么，压力结束后，PSTh为何仍能保持高活性？为寻找其中的分子机制，团队对PSTh组织进行了RNA测序，发现垂体腺苷酸环化酶激活肽1型受体（PAC1R）是该脑区富集表达的神经肽受体之一。其配体PACAP已被广泛认为参与应激反应和情绪调节。脑片膜片钳实验进一步显示，PACAP可显著增强PSTh神经元的兴奋性，而且这一效应在药物洗脱后仍可持续至少30分钟，与压力后PSTh持续高活性的特征相似。更具启发性的是，将PAC1R拮抗剂PACAP(6–38)微量注射至PSTh，无论在压力前进行预处理，还是在压力结束后给予干预，均能减轻小鼠的焦虑样行为。这表明，PACAP–PAC1R信号并非仅参与压力反应的启动，还可能帮助维持压力后的PSTh持续高活性和焦虑样状态。

综上，该研究从神经环路和分子机制两个层面，揭示了压力诱发焦虑样状态的一条关键路径：LPB向PSTh提供快速的兴奋性输入，PACAP–PAC1R信号则进一步维持PSTh神经元的持续高活性，二者协同推动焦虑样行为的产生与维持。这项工作拓展了对“压力如何转化为焦虑”这一问题的认识，并为压力相关焦虑障碍的机制研究和干预靶点探索提供了新的理论依据。

机制示意图：压力激活LPB→PSTh兴奋性通路，并通过PACAP–PAC1R信号维持PSTh神经元持续高活性，从而促进焦虑样状态。

浙江大学医学院刘娜博士和王欢为论文共同第一作者；浙江大学脑科学与脑医学学院、浙江大学医学院附属第二医院汪军副教授和徐晗教授，以及浙江大学医学院附属第二医院林铮主任为共同通讯作者。研究工作还得到浙江大学医学院附属第二医院郜彬主任、浙江大学王晓东教授、上海交通大学徐天乐教授和浙江大学段树民教授等合作者的大力支持。本研究获得科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国博士后科学基金及南湖脑机交叉研究院等项目资助。