美国当地时间2012年7月29日，国际遗传学领域最顶尖的学术期刊《自然—遗传学》杂志发表一组主题相同的4篇论文，揭示科学家新近的重要发现——一个导致儿童失明的遗传新基因。“我们通过人体基因图谱找到了一种名叫NMNAT1的基因，发现它的突变是导致遗传性儿童失明的又一‘元凶’”。浙大医学院教授祁鸣是其中一篇论文的通讯作者。祁鸣说，4个研究小组之间并没有联系，这说明遗传学家们对这个研究领域的关注度相当高。
“人体就像是一座精美的建筑，胚胎在发育之初，每一个个体都携带着两份来自父亲和母亲的‘标准图纸’， 按图‘建造’着不同的部件，”祁鸣说，在隐性遗传的情况下，如果一份图纸出错，另一份正常的可以替补，但如果两份图纸都出错了，那么“建筑”自然也就会出错。NMNAT1基因的一项重要职责是保护人体视网膜的光受体细胞。我们的研究发现，NMNAT1基因的突变会导致儿童患“莱伯氏先天性黑蒙症”。
莱伯氏先天性黑蒙症（Leber congenital amaurosis，LCA）是一种比较罕见的常染色体遗传性视网膜病变，发病几率在万分之三左右，常在人的幼年期发病，最终导致失明，。“这个病的临床表现在，常常是眼球震颤、视力障碍、畏光，大约到一周岁时，就会失去光感，最终会失明。”祁鸣介绍说，在NMNAT1基因被发现之前，科学家们已经找到了17个会导致患上黑蒙症的基因，但这些基因的发现只能解释70％左右的人罹患黑蒙症的遗传病因。“还有30％，临床上显示是黑蒙症，但科学家一直无法找到致病的原因。” 祁鸣说。
2010年，祁鸣联络了美国、巴西、加拿大、澳大利亚和中国在内的科学家和眼科专家组成了一支国际团队，利用基因组学“全外显子组序列捕获偶联高通量测序”的最新技术，专门针对“30％的未知”开展研究。他们首先对其中一例黑蒙症患者进行了检测，发现其中一个美国患者的NMNAT1基因有异样。“我们将他的NMNAT1基因与正常的基因进行了比对，发现他的NMNAT1基因两份‘图纸’都出错了，一份是密码子169发生了无义突变，这就好比‘图纸’在打印过程中忽然卡纸不工作了一样，密码子169导致蛋白合成提前终止”祁鸣说，而另一份是密码子257谷氨酸的错义突变，密码子257错误的理解了信使RNA传过来的“指令”，将本来要转换成谷氨酸的“指令”误转换成为赖氨酸。
美国凯西眼科研究所John Chiang研究员是论文的第一作者，也是一名华人科学家，从事黑蒙症研究多年，积累了很多案例。John Chiang为课题组提供了50位未知原因的黑矇症患者的样本。我们对这50位患者进行了基因检测，发现其中10例也带有NMNAT1基因双突变。这样我们就验证了NMNAT1基因是导致这种遗传性视网膜疾病新的致病基因。
浙大生命科学研究院结构生物学研究中心教授叶升也是团队成员之一，他通过结构生物学，对NMNAT1基因进行了分析。分析显示正常的NMNAT1基因编码一个酶，这个酶能催化合成细胞生存所需要的一个分子，称为“烟酰胺腺嘌呤二核苷”，这个分子能起到保护视网膜的光受体细胞的作用。“而一旦NMNAT1基因突变，就会改变酶活力、或改变蛋白结构，或改变与其它蛋白质之间的相互作用，从而使这个分子失去正常功能，以致无法保护视网膜的光受体细胞。” 叶升说。
据介绍，课题组下一阶段的工作计划是和浙江大学附属第一医院眼科一起与美国凯西眼科研究所合作，探索基因治疗黑蒙症的方法。“基因检测是遗传性眼病确诊和病因寻找的关键手段之一。另外,分子生物学的迅速发展和广泛应用,基因诊断和基因治疗技术有望使从根本上防治遗传性疾病成为可能。”浙江大学附属第一医院眼科主任顾杨顺教授说，最近，欧美已有通过基因和干细胞疗法治疗基因突变引起的眼睛病变的临床应用成功范例。科学研究成果在临床上的应用，将为这类病人带来重见光明的希望。
(文 潘怡蒙/摄影 欣文)
