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浙大临床科学家团队的这张“卫星云图”让癫痫病灶无处可逃

浙江大学在癫痫分子影像诊治方面取得重要进展

发布时间:2018-07-20来源:浙大新闻办作者:柯溢能 卢绍庆浏览次数:1425


癫痫是常见的神经系统疾病,大部分起病于儿童。精准诊断对制定合理的治疗方案、实现有效病情评估方法都至关重要,然而一直以来,学龄期儿童癫痫诊疗评估尚缺乏有效客观指标。近日,浙江大学临床科学家团队在癫痫的分子影像精准诊治等临床研究方面取得了一系列阶段性进展,为搜寻隐匿的癫痫病灶找到了新途径。

该团队通过建立儿童癫痫正电子发射断层显像(PET)脑代谢数据库,结合核磁共振(MRI)、脑电图以及多年的临床随访,探索建立了有效评估非手术药物治疗癫痫患儿病情严重程度的影像方法,在指导治疗和评估预后等方面,提供了客观可靠的影像技术手段。

这一系列研究成果由浙江大学医学院附属第二医院核医学科与PET中心的田梅教授、张宏教授团队,儿科主任医师冯建华、神经内科主任医师王爽、副主任医师丁瑶,以及神经外科主任医师朱君明等,通过多学科、多团队合作、协同攻关。研究成果分别在国际核医学与分子影像领域的两大顶级期刊,美国核医学与分子影像学会、欧洲核医学分子影像学会的会刊上相继发表3篇论文。

PET可以看到核磁共振看不到的细胞代谢异常

癫痫已经成为一种常见疾病,但反映到临床检测上,仍有40%-60%左右的病例在手术前还找不到病灶在哪儿。

过往对癫痫病的检查手段第一步是参看脑电图,而事实是在未发作时很多情况是找不到异常癫痫脑电波的,因而在即时性的医院检查中往往捕捉不到正在发病时的状态。同时,癫痫病灶还有可能不在单一某个部位,“所以,从脑电图中医生可能看不出具体发病的脑区。”国家“千人计划”入选者、浙江大学医学PET中心田梅教授说。

那么如何找到癫痫病灶?稍有一些临床知识的人会冒出一个词——“拍片”。这类公众熟知的医学成像方式大多是讲X光、CT、核磁共振。事实是,一般说来,人类重大疾病往往都是先发生生物化学的变化,之后才有组织结构大小的变化,因此有时候核磁共振等不一定能够真正看清那些只有细胞代谢异常的早期病灶。

田梅教授团队通过正电子发射断层显像(PET),从分子成像技术的角度克服了这一困难。

PET的基本原理是,将某一个小分子注射进身体内,用图像的方式反映小分子在体内去了哪儿、呆了多久、在哪排出,在对比中观察异常情况。“通过PET,可以看到有的地方分子去不了,有的地方分子大量聚集,最大的特点是看清细胞和分子层面生物化学的变化过程。”田梅介绍。

通过检索国内外文献,儿童非手术癫痫病灶检出率为15%到39%,而运用田梅教授团队研制的PET影像分析方法可以将这一检出率提高到79%。

3分钟PET“导航”大脑癫痫病发作区域

癫痫的机理是神经细胞膜电位的异常放电。何时“闪电”?这个放电从低能量开始集聚,达到阈值后,就会引起肢体抽搐发作,甚至意识丧失。

PET葡萄糖身体走一遍40-60分钟,从静脉打入后,到肺、心脏,到各肢体分布,再到肝脏代谢、肾脏排出到膀胱排走。在浙大,3-4分钟便可做完整个脑部PET扫描,马上进行图像重建和分析。

浙大临床科学家团队通过PET葡萄糖代谢成像,发现在癫痫不发作时,病灶脑区比周边代谢更加降低,没有明显能量使用的这部分脑区很有可能是癫痫发作区域(相当于电闪雷鸣或地震前,异常的风平浪静)。系列研究中,有些病人能量聚集非常高,提示癫痫发作将要发生。“这些闪电前的能量聚集,在无法显示细胞能量聚集的CT、核磁成像中是看不到的。”

科学家团队除了能够检测到“暴风雨”来临前的宁静,还能够结合核磁或者CT成像找到病灶位置,并通过建立数据库,运用人工智能进行比对,开展精准手术。“我们团队构建基于PET分子影像的PET-MRI融合诊断新方法,达到根治癫痫的临床效果。”

这套显著提高难治性癫痫患者的术前病灶发现率的方法,其实就是PET “导航”。通过病人PET图像,与大数据比较后,将异常部分反映到核磁成像的结构图像上,确定病灶的体积,并通过3D图像告诉外科医生切除位置。

田梅介绍,核磁成像就是带了经纬度的地图,一旦科学家发现像卫星云图的PET成像出现异常后,可以通过在核磁上定位找到病变部位。“这就好比模拟地区是否出现风雨雷电,气流是否碰撞形成闪电,可以通过两者结合有一个准确的定位。”

图示:难治性癫痫患者的手术前后PET-CT与MRI影像检查对比。6岁患儿,发现难治性癫痫6年,头颅MRI未发现病灶(MRI阴性),进行18F-FDG PET检查后与MRI图像融合分析发现,右侧额中回附近有低代谢。在融合影像的指引下,MRI二次判读发现右侧额中回一个曾被忽略的可疑病灶(红色箭头)。随后进行颅内脑电监测,确认该病灶为致痫灶并进行手术切除。术后病理证实为局灶性皮质发育不良,随访两年期间没有再发作。

药物是否影响儿童癫痫患者?PET一测便知

由于儿童癫痫患者的大脑尚未成熟,对抗癫痫药物所致的认知损害非常敏感,研究团队进一步针对癫痫最常见的共患病--认知功能障碍开展了深入研究。

测量认知,其实有很多量表,但是简单的套用显然不切合实际。因为低龄儿童不能正常回答,无法判断是受到了药物影响还是受教育程度没达到。

那么如何科学准确判断认知程度?

浙大团队首先以参与复杂神经功能网络的单胺神经递质系统为对象,对癫痫患儿的单胺受体(多巴胺D25-羟色胺2A受体)功能和葡萄糖代谢进行全脑成像,发现癫痫患儿的认知功能水平与单胺受体功能呈显著正相关,从在体受体水平揭示了单胺神经递质系统参与抗癫痫药所致认知功能障碍的工作机制,为癫痫患儿认知功能障碍治疗提供了潜在靶点。

未来希望更多治疗中可以引入PET检测

系列临床研究表明,PET分子影像技术不仅能够从细胞代谢和受体水平反映癫痫的脑功能与脑代谢改变,而且在癫痫病灶的准确定位、抗癫痫药物所致认知损害评价,以及PET影像介导的癫痫手术治疗等方面发挥重要作用,为广大癫痫患者的临床诊治提供了精准方案。

说到PET,还绕不开当前热映的《我不是药神》。很多人对片中的神药印象深刻,而其中抗慢性粒细胞白血病的原型——格列卫,正是因为PET才缩短了这种药物的早期评估时间。这里也有与田梅相关的故事。

那时侯,田梅还在美国哈佛大学附属肿瘤医院工作,有幸参与了格列卫一期、二期临床试验。科学家们就把葡萄糖代谢PET成像,作为常规治疗前的全身影像检查——判断病灶具体在哪里、严重程度是多少。“肿瘤恶性度越高,吃的糖越多,分裂复制更明显,因此可以对比肿瘤和正常组织的深浅度。”田梅说。

第一位病人在经过格列卫治疗的24小时后,田梅和科学家团队发现在病人的PET图像上,反映肿瘤细胞吞吃葡萄糖的黑乎乎的色块竟然找不到了。“第一反应是病人搞错了,对着病人左比右比,身材体型都对,原来增高的色区没有了。”新药从申报到批准一般的流程需要1015年,因为PET眼见为实,看到肿瘤细胞立即被格列卫抑制的情况,加快完成了对于格列卫超早期的评估。

田梅说,希望接下来针对不同病种的特异性PET影像方法能够应用到更多治疗和术前评估中,也希望更多国家的临床科学家能够参与到相关的临床研究当中,让更多患者得到科学合理的诊断和治疗。

(文 柯溢能/摄影 卢绍庆