抑郁症是一种最常见的精神疾病，严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，然而目前我们对抑郁症的病理机制仍然知之甚少。近期，浙江大学医学院李晓明教授团队的一项研究成果或将为抑郁症的治疗带来新曙光。

当地时间1月14日，国际医学顶级期刊《自然医学》（Nature Medicine,五年平均影响因子33.409）刊发该团队最新研究成果“Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior”。该研究发现了一条参与抑郁症发病的新神经环路并揭示了大麻治疗抑郁症的新机制。

在长达五年的研究中，浙江大学李晓明教授团队主要关注一个叫做杏仁核的脑区。杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名。杏仁核在下至爬行动物、上至人类的大脑都存在，传统研究表明，杏仁核主要掌管我们的恐惧记忆。

临床抑郁症患者尸体解剖和影像学等证据都表明“杏仁核”的体积在抑郁症患者中增大，并且当抑郁症患者面对负性情绪刺激时，他们的杏仁核也被显著被激活，这提示杏仁核可能在抑郁症的发病过程中扮演着非常重要的作用。

通过实验，李晓明团队发现大脑杏仁核存在两条感知“愉悦”和“厌恶”的神经环路。为了证实杏仁核这两条编码“愉悦”和“厌恶”神经环路在抑郁症中的作用，他们用了一种名为“社会应激挫败”的抑郁模型。“生活中，即使面对同样的压力时，有部分人更容易消沉，甚至进入长期的抑郁状态，这与他们大脑有关。”该论文的第一作者沈晨杰博士解释道。

接着，他们发现，杏仁核相关“厌恶”神经环路的活动在悲观型小鼠中异常活跃，如果人为地光遗传学抑制杏仁核“厌恶”环路的神经元活动，可以逆转悲观型小鼠的抑郁样症状。相反，如果在正常小鼠中持续激活脑内杏仁核的“厌恶”环路，这些正常小鼠慢慢地表现出行为绝望和快感缺失的抑郁样表型。

“这就说明脑内杏仁核胆囊收缩素相关的厌恶环路可以双向调节抑郁行为，这为以后治疗抑郁症提供了一个新的治疗策略。”该论文的第二作者郑迪博士说。

此外，他们利用原位杂交技术发现，大麻素受体大量表达在杏仁核胆囊收缩素肽类神经元阳性的“厌恶”神经环路中。

“我们的结果证明大麻素受体对于杏仁核“厌恶”情绪的表达至关重要，一旦其表达或功能下降，都会导致杏仁核厌恶情绪的过度表达，就好比是行驶在高速公路上无法刹车的汽车，最终酿成大祸”，沈晨杰博士解释道，“并且，值得注意的是，2007年一款一度被推崇的新型减肥药，也就是大麻素受体的拮抗剂利莫那班在全球市场被紧急撤回，主要是因为它在减肥的同时还会导致抑郁，我们的研究提供了大麻素受体功能下调导致抑郁症的神经环路解释。”

医用大麻：抗抑郁治疗的新曙光

早在千年之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中，就记载了古人医用大麻的案例。大麻是一种非常有效的止痛剂，同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。大麻的医用史可追溯到5000 年以前，可以用于疼痛、呕吐、癫痫等。

既然抑郁小鼠中杏仁核“厌恶”环路中的大麻素受体表达下降，导致了突触活动增强和厌恶情绪过度表达。那么如果人为给予外源性大麻素，能否起到抗抑郁效果呢？他们利用套管注射等方法，在抑郁小鼠脑内注射了人工合成的大麻，发现可以有效地逆转小鼠的抑郁样症状。

“医用大麻用于抑郁症的治疗仍有很长一段路要走”，李晓明教授说，“但是，我们的研究提示大麻素受体可以作为一个抑郁症诊断的分子标记物，我们目前已经成功设计并合成了针对大麻素受体的临床用PET示踪剂，正在开展相关的临床研究。”

据悉，《Nature Medicine》杂志评审专家对这一研究给了很高的评价，“这项工作非常新颖，具有高度的原创性，实验设计严谨，利用多种技术从分子、细胞、环路和行为等不同层面，在概念上更新了我们对重度抑郁症发病机理，应激神经生物学和杏仁核环路结构和功能的认识，并必将对这些领域产生重要影响。”“实验设计巧妙，结果不仅有趣，而且非常有实用价值，具有广泛的意义。”“这项工作提供了让人信服的数据，证明了杏仁核胆囊收缩素阳性神经元到伏隔核环路中的大麻素受体在调节抑郁样症状中的重要性。”

该研究得到国家自然科学基金重点项目和“情感和记忆的神经环路基础”重大计划集成项目等的资助。

杭州网2019年1月17日