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浙大团队发现肿瘤细胞特异性脂质合成代谢机制,成果登《自然》

发布时间:2020-04-09来源:浙大新闻办作者:柯溢能 吴雅兰2070

在人类与肿瘤的较量中,科研人员总试图从正常细胞与肿瘤细胞的代谢差异中,找寻肿瘤细胞快速增殖的秘密,进而通过靶向治疗遏制肿瘤生长。

正常细胞脂质转运及代谢通路的科学发现,获得了1985年诺贝尔生理学/医学奖。在正常的细胞中,脂质合成的“工厂”采取高效的“按需生产”原则:即只有细胞感受到脂质浓度不足时,工厂才“开工”;一旦脂质浓度恢复正常,工厂便“停产”。然而,在肿瘤细胞中,脂质合成的“工厂”始终加班加点的“生产”:即使细胞内脂质浓度是正常的,脂质代谢仍处于高度活跃,并促进肿瘤的快速增殖。因此,研究肿瘤细胞有别于正常细胞脂质代谢的分子机制,成为肿瘤研究领域当前的核心问题之一。

北京时间48日,由浙江大学医学院附属第一医院、青岛大学、台湾地区中国医药大学以及美国MD安德森癌症中心合作,浙江大学医学转化研究院/浙江大学医学院附属第一医院吕志民教授团队、梁廷波教授团队联合台湾地区中国医药大学洪明奇团队在国际顶级杂志《自然》(Nature)上在线发表研究论文,揭示了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制。该文章第一作者和共同通讯作者单位为浙大一院。

肿瘤细胞的脂质合成像狂奔的野马

生物体内所发生的用于维持生命的一系列有序的生化反应统称为代谢,包括糖类代谢、蛋白质代谢和脂质代谢等。在生命体中,脂质的合成与蛋白质、核糖核酸(DNA, RNA)的合成同样重要。脂质是细胞膜的组成部分,是能量的来源,也是信号传导的“信使”。

在正常的细胞中,脂质合成受到负反馈调节。当正常细胞的脂质到了一定水平,脂质就会结合到内质网跨膜蛋白INSIG1/2,联手锁住控制脂质合成的关键转录因子SREBP及其护送蛋白SCAP。这样一来,关键转录因子SREBP就被锚定在了内质网中,无法进入细胞核传达生产脂质的指令,脂质合成也就被抑制了。

相反,当细胞中脂质含量较低时,INSIG1/2锁住的SREBP被释放,使其从内质网转移到高尔基体,经过剪切后转移到细胞核中激活脂质合成相关基因的转录,让脂质合成工厂“恢复生产”。因此,INSIG1/2是脂质合成的重要开关,其意义在于可以避免浪费过多资源,起到自我保护、自动调控的作用。

然而这套机制在肿瘤细胞中失灵了。脂质合成就像脱缰的野马,源源不断地为肿瘤细胞的快速增殖提供物质和能量。

是谁掌控了缰绳,导致这辆“马车”恣意狂奔?吕志民团队对这一科学问题展开了深入的研究。

图一:PCK1通过激活SREBP信号通路及脂质合成促进肿瘤的发生发展


下岗再就业,一个蛋白的功能转换

那么,肿瘤细胞脂质合成代谢中的负反馈调节是如何被去除的呢?

吕志民团队把目光放在了糖异生酶——磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶1PCK1)上。糖异生和糖酵解是两个相互抑制的反应,前者合成葡萄糖,后者把葡萄糖转化成能量。

肿瘤细胞需要抑制糖异生并激活糖酵解以产生充足能量。浙大研究人员发现,狡猾的肿瘤细胞把原本在细胞质中发挥正常糖异生代谢酶功能的PCK1“赶走”,使其被迫“下岗”。然而,PCK1并没有“赋闲在家”,而是谋得了一份新工作。

在酪氨酸激酶受体(RTK)或KRAS癌基因激活的肿瘤细胞中,AKT磷酸化PCK190位丝氨酸,从而导致PCK1发生内质网易位,并失去了原本的糖异生代谢酶功能。取而代之的是,PCK1获得了蛋白激酶功能。也就是说,肿瘤细胞看中了PCK1,将它招致麾下,促使它完成角色转换,帮自己工作。

PCK1摇身一变,以GTP作为磷酸基供体磷酸化INSIG1/2使其与细胞内脂质的结合出现障碍,进而促进SREBP信号通路的激活及肿瘤细胞的脂质合成。

团队研究人员在动物实验中揭示了PCK1-INSIG1/2-SREBP信号通路促进了肝癌的发生发展,浙大一院党委书记梁廷波教授团队通过肝癌临床样本分析进一步证实了该通路在肝癌发展中的作用,且与肝癌患者预后和生存期密切相关。团队又进一步在肺癌、胶质瘤和黑色素瘤临床样本中做了研究,得到了同样的结果。


为肿瘤治疗找到新的靶标

肿瘤的大量基因突变及特有的微环境,往往导致代谢酶原有的功能改变并赋予其新的非经典功能。继发现糖代谢酶PKM2PGK1KHK-A的非代谢酶活性在肿瘤发生中的重要作用之后,该研究是吕志民团队发现的第四个具有蛋白激酶活性的代谢酶。

该研究不仅阐明了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制,首次发现了糖异生代谢酶PCK1具有蛋白激酶活性,而且揭示了PCK1GTP作为磷酸基供体对蛋白底物进行磷酸化,这有别于普遍的以ATP作为磷酸基供体的蛋白激酶。同时研究也论述了PCK1的内质网易位是肿瘤细胞协同调节糖异生降低和脂质合成激活的重要分子机制。

吕志民表示,这项研究不仅为癌症的个体化治疗提供了新的代谢标记物和分子靶点,而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。“这项研究让人类对肿瘤代谢的认知又迈出了一步,我们不仅要观其表,更要明其因,为制造高效低毒的肿瘤药物寻找新出路。”

2PCK1介导的Insig1/2磷酸化促进脂质合成和肿瘤发生的分子机制

(注:HC:羟基胆固醇;OAA:草酰乙酸;PEP:磷酸烯醇式丙酮酸;bHLHSREBP的碱性螺旋--螺旋结构域;RegSREBP的调节亚基;ER:内质网;Golgi:高尔基体。)

(文 柯溢能 吴雅兰)