成体组织的再生修复依赖于成体干细胞，其存在于多种不同组织中，在再生医学中被广泛研究。这类细胞具有长期保持其“自我更新”（self-renewal）的能力，也能够分化成多种细胞类型。当机体受到损伤，组织动态平衡被打破时，成体干细胞会被激活、增殖，并且离开其所在的微环境，形成新的组织代替损坏的组织。例如，皮肤受伤后，表皮中的干细胞能够促进受伤的皮肤愈合，并且修复毛发和皮脂腺；肺部受损时，位于远侧肺的干细胞被激活并大量增殖，迁移至受伤区域，分化成成熟上皮。因而寻找到诱导干细胞激活的信号和命运决定机制对组织再生和损伤修复有重要意义。果蝇成蛹阶段，第6到第10体节的气管会自动衰退，气管干细胞会迁移至衰老的气管处代替旧气管，形成新气管系统，是研究成体干细胞的新颖模型。同时，果蝇气管兼具高等动物气管和血管的功能，是研究管状器官形态发生程序的良好模型，其形成过程受到来自机体和环境信号的调控，包括营养代谢水平及相关信号通路。

  近日，浙江大学基础医学院黄海课题组，斯坦福大学医学院心血管内科与心血管研究所赵全一课题组，联合浙江大学医学院附属妇产科医院伍洪刚课题组在Nature Communications期刊上发表题为A single-cell atlas of Drosophila trachea reveals glycosylation-mediated Notch signaling in cell fate specification的研究论文。本研究通过绘制果蝇气管单细胞图谱，找到9种主要细胞类型，并解析了各自的转录组和转录调控网络，揭示了气管细胞命运决定过程中Notch信号通路的调控机制。

  研究建立了果蝇气管上皮细胞10X单细胞测序的流程，发现了包括气管干细胞（progenitor cells (PC)）在内的9种主要细胞类型并对其标志基因进行了验证。气管干细胞的四个亚群有两个表现出了与肌肉功能的相关性，另两个中一个特异性表达基因cut，一个与胰岛素通路呈现紧密联系。标志基因的易位表达能够引起细胞命运的重编程。

  研究人员在多种气管细胞中均发现Notch信号通路中的组分或典型目的基因的表达，且Cellchat分析结果以及相关验证试验表明气管干细胞能接收到来自不同气管细胞群的Notch配体信号。

  运用深度测序技术对不同时期的气管干细胞进行测序分析，检测到多个受Notch信号调控的转录因子在气管干细胞激活中表达上升，且抑制Notch通路会改变气管干细胞中标志基因的表达。表明该通路在气管细胞特化的过程中调控了多种细胞命运的决定。GO分析还显示气管干细胞激活过程中蛋白糖基化水平增强。高糖饮食（high sugar diet, HSD）增强了气管细胞中蛋白糖基化水平，并在上述条件下观察到气管细胞命运的改变，Notch受体的糖基化修饰增强，以及Notch信号通路活性的上升（图1）。

图1.普通食物（左）和高糖食物（右）喂养的果蝇中气管细胞的分化情况

  该研究明确了果蝇气管的主要细胞类型，不同细胞亚群间的通讯，阐明了糖基化通过调节Notch信号通路的活性进而操控气管细胞的命运决定，并揭示了上述过程中多个受Notch通路调控的关键转录因子。浙江大学基础医学院黄海研究员、斯坦福大学医学院赵全一研究员和浙江大学医学院附属妇产科医院伍洪刚研究员为本文的通讯作者。浙江大学基础医学院博士后李越为本文的第一作者。浙江大学本科生陆天峰为本文提供了大力帮助。