近年来，乳酸在肿瘤微环境中扮演的多重角色已被大量研究报道。与过去对于乳酸是一种“代谢废物”的认识不同，人们越来越认识到乳酸在肿瘤代谢中不仅充当能量物质，也是一种重要的信号分子。2019年，有关乳酸在表观遗传学方面的作用被报道，蛋白质乳酸化修饰成为了新的研究热点，学界对它的认识也逐渐深入。乳酸在肿瘤微环境代谢重塑、蛋白质乳酸化、免疫抑制、耐药、表观遗传学和肿瘤转移等众多方面发挥关键作用，并且与肿瘤患者的不良预后密切相关。

2024年3月26日，浙江大学基础医学院卓巍教授团队在Cancer Letters发表了题为“The emerging role of lactate in tumor microenvironment and its clinical relevance”的综述文章。文章就乳酸在肿瘤进展和耐药的不同方面所起的作用进行了系统综述。

肿瘤细胞具有无限生长潜能、细胞死亡抵抗、血管生成、侵袭和转移等特点，在这一过程中，代谢模式的改变起着重要作用。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞经历代谢重编程。在这一过程中，肿瘤细胞产生大量乳酸。本文综述了肿瘤微环境中乳酸的产生和转运机制，及其在肿瘤微环境中的发挥的重要功能。对于肿瘤细胞来说，一方面，乳酸作为代谢产物，可借助乳酸转运蛋白在细胞间流通利用来促进肿瘤细胞生长，它也能作为信号分子，直接激活特异性受体以及下游代谢、生长等相关通路。进入细胞核中的乳酸还能够通过乳酸化进行蛋白质翻译后修饰，在表观遗传学层面产生深刻影响（图1）。

图1乳酸代谢重编程在肿瘤微环境中的作用

除了肿瘤细胞本身，乳酸也影响着肿瘤微环境中的基质细胞，它能够抑制免疫细胞（如，CD8+ T细胞，NK细胞）的杀伤功能、调节肿瘤相关成纤维细胞的代谢，协调细胞间的“代谢共生”等。值得注意的是，乳酸的影响不仅仅在于促进肿瘤发生发展，它似乎也能够为免疫细胞提供碳源来帮助肿瘤免疫，这一“双重”作用值得进一步探索（图2）。

图2乳酸在肿瘤微环境重塑中的作用

从肿瘤进展和转移的角度来看，乳酸可促进肿瘤细胞增殖，抑制铁死亡、失巢凋亡等程序性细胞死亡过程，同时推动肿瘤细胞的上皮间质转化和肿瘤血管生成来帮助肿瘤转移。进一步地，通过肿瘤微环境的重塑，乳酸还提升了肿瘤细胞对于化疗、免疫治疗的耐药性，具有深刻的临床意义（图3）。

图3乳酸在肿瘤生长及转移中的作用

因此，靶向乳酸生成、转运及乳酸化等相关通路的药物具有相当的肿瘤治疗潜力。本文进一步总结了目前已经进入临床试验的乳酸代谢相关靶向药物，并且提出多靶点联合治疗将有可能进一步提高治疗效果（图4）。

图4 针对乳酸代谢相关靶点的潜在临床策略和药物

最后，作者从该领域未来发展的角度提出展望：乳酸的表观遗传学研究取得重大进展，但乳酸化与其他蛋白质修饰之间如乙酰化的关系有待进一步探索，研发靶向乳酸化过程的药物可能具有治疗潜力；同时，乳酸在肿瘤代谢和肿瘤免疫微环境重塑中均起到重要作用，提示免疫治疗与靶向乳酸代谢的联合治疗策略值得进一步尝试。此外，L-乳酸的光学异构体D-乳酸，近来也被发现在肿瘤代谢、免疫微环境中发挥作用，目前这一领域的研究还存在较大空白，D-乳酸在肿瘤进展与转移中的作用值得进一步探索。

浙江大学基础医学院卓巍教授和合作博士后张露为论文的共同通讯作者，浙江大学基础医学院为本文第一作者单位。浙江大学2020级临床医学专业本科生陈思含、浙江大学临床医学（5+3）专业本科生徐逸柠为共同第一作者。