女娲造人，关于自然万物的无限可能，在神话故事中都有着奇妙的遐思。而随着现代科学的发展，科学家们发现承担着生命活动功能的蛋白质，基本都是由20种天然氨基酸组合构成的。
然而，氨基酸的种类远不止这20种，近年来通过各种研究手段科学家们得到了各种人工合成的非天然氨基酸。于是科学家们就开始遐想：能否让生物体自主编码这些非天然氨基酸，从而让生物蛋白的设计和功能拥有更多的可能？
这一研究设想的真实难度远超想象！北京时间6月7日，浙江大学生命科学研究院林世贤研究员团队在国际顶级期刊《科学》上发文，探究了一条让生物体能够自主编码非天然氨基酸的全新路径。这为在实验室创造编码非天然氨基酸的人造生命体的可能性研究按下了启动键。
论文第一作者为浙江大学生命科学研究院的前博士后丁文龙、博士生于微和浙江大学绍兴研究院的博士后陈宇霖，论文的通讯作者为林世贤。
找到盲区里的“软肋”
已有研究表明，自然生命体的翻译系统通过识别通用的64个三联遗传“密码子”，按照基因编码的信息，将20种天然氨基酸聚合成蛋白质，进而不断演化成为复杂的生命体。
自从发现了生命体的翻译规律，科学家们就一直在探索，能否通过改写遗传密码表，从而使得生命体能够编码20种氨基酸以外的非天然氨基酸？
在64种原有的密码子中，61种有义密码子肩负着合成氨基酸的任务，3种终止密码子用于合成进程的终止。
61种的有义密码子理论上不能用于编码非天然氨基酸，过去的科研团队一直处于“灯下黑”，在3种终止密码子中寻找突破，是领域内的共识，但这一研究思路始终存在着关键瓶颈……
部分科学家尝试采用四联密码子、非天然碱基等新型无义密码子实现遗传密码的拓展，但在工作效率、通用领域和便捷性等方面存在着更大的挑战。
浙大科研团队通过化学设计合成，合成生物学重构、大数据模型预测等交叉学科的研究手段，在61种有义密码子中发现在哺乳动物细胞中使用频率最低的TCG密码子是整个翻译系统的“软肋”——一个新的突破口。
稀有密码子重编码体系的原理示意图
这个突破口为高效和特异的遗传编码非天然氨基酸开辟了新方向。
用“特洛伊木马”创造新的蛋白质
氨基酸的合成需要tRNA和合成酶作为催化中介。要想引入非天然氨基酸，只找到翻译系统的新突破口是不够的，必须“挟天子以令诸侯”，挟持这个TCG稀有密码子进行突破。
“我们团队首次发现，密码子周围的序列对于挟持它很重要。所以我们对其进行了特异性的改造，来更好地挟持它。”林世贤说。
浙大科研团队针对这个突破口，设计了一套“特洛伊木马”，将非天然氨基酸装载在自主设计的重编码tRNA上，并利用翻译系统的“软肋”植入到目标蛋白质上。
于是，这个装载着非天然氨基酸的“特洛伊木马”，就成功“混进”了翻译系统的合成车间当中，用于在翻译工厂的几乎任意蛋白质上插入对应的非天然氨基酸。
林世贤说，团队通过大量的实验和模拟数据推测，以提高非天然氨基酸的编码选择性，使之既能够高效地合成非天然氨基酸，又不影响天然序列正常的合成进程。“我们管这个技术叫稀有密码子重编码技术，这与所有基于无义密码子的遗传密码拓展技术有本质上的不同！”
其中一位匿名审稿人提到“这项工作是分子生物学和化学生物学的一次伟大创举，为非天然氨基酸工具包增添了新的内容。此外，该方法既目标明确又设计巧妙，实验过程扎实全面，数据和结果引人入胜。”
未来有望构建出全新的生命体？
人与小鼠，都是由同样的20种天然氨基酸构成的。但是，为什么人与小鼠有这么大的差别？
“人体的蛋白质在由氨基酸单体聚合后，会经历乙酰化、磷酸化、泛素化等近千种翻译后修饰，使之比小鼠、真菌、细菌等其他生物复杂得多。”林世贤解释道，非天然氨基酸的引入，可以使我们更好地理解蛋白质修饰是如何发挥其生物学功能，为理解复杂的生命过程提供了便捷的研究手段。
除此之外，利用非天然氨基酸材料实现新型蛋白质药物的智造，将增强药物的功能甚至设计出全新功能的蛋白质药物，用于加强药物和靶点的结合、延长药物在血液中的半衰期、增强药物的活体可视性等。
林世贤畅想，在未来能基于这一突破设计一种由21种氨基酸、甚至30种氨基酸构成的细胞，并基于此构建出一个全新功能的人造生命体，“我们这个技术为做这件‘不可能的’事情打下了一个很好的基础，这是大家以前不敢想象的。”
