金黄色葡萄球菌作为临床最常见的人类致病菌之一，在各类感染性疾病中扮演着关键角色，其引发的病症涵盖皮肤及软组织感染、肺炎、骨髓炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、异物相关性感染乃至败血症等，对患者健康构成显著威胁。

其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）因其独特的生物学特性，成为临床治疗的棘手难题。这类菌株不仅能分泌大量毒力因子，增强对宿主组织的侵袭能力，还具备高度的耐药性，可抵御多种传统抗菌药物的作用；更重要的是，其形成生物膜的能力使得细菌能在宿主内构建保护屏障，有效逃避机体免疫系统的清除及抗菌药物的杀伤。这些特性直接导致 MRSA 感染患者的临床治疗难度极大，治疗失败率和死亡率居高不下。此外，MRSA 感染常表现出持续性或复发性的慢性感染特征，细菌可在体内长期潜伏，反复引发炎症反应，严重损害器官功能，对人类健康造成持续性危害。

鉴于当前临床应对 MRSA 慢性感染的手段有限且效果欠佳，探寻全新的抗菌策略以突破现有治疗瓶颈，已成为医学领域亟待解决的重要课题。
近日，浙江大学转化医学研究院/医学院附属第二医院王本教授和浙江大学医学院附属第二医院徐峰教授团队在Nature Biotechnology期刊合作发表了题为“Inducing bacterial calcification for systematic treatment and immunomodulation against methicillin- resistant Staphylococcus aureus”的研究论文。

该研究创新性地将金黄色葡萄球菌壁磷壁酸单克隆抗体的抗原结合片段与聚唾液酸（PSA）进行交联，成功开发出一种抗体-PSA偶联物（APC）。这种偶联物具备独特的生物学功能，能够在体内外环境中主动靶向MRSA，并诱导其发生钙化。

在体外实验体系中，当培养环境添加磷酸二氢钠与氯化钙时，APC 展现出显著的抗菌活性：不仅能大幅降低 MRSA 的活菌数量，还可有效抑制其生物膜的形成，同时对已形成的成熟生物膜具有破坏作用。动物实验层面，针对 MRSA 引发的慢性肺部感染与慢性骨髓炎模型小鼠，单独使用 APC 治疗或 APC 联合高钙饮食干预均取得显著疗效，具体表现为死亡率降低、肺部炎症浸润减轻，且骨髓炎患侧的骨密度明显提升。

为揭示钙化杀菌的深层机制，研究团队结合转录组测序与代谢组测序技术展开深入分析，结果表明：APC诱导的MRSA钙化过程可直接阻碍细菌的能量代谢，并干扰其多种关键生存代谢途径——包括氨基酸代谢、蛋白质翻译、膜转运等核心生理过程，最终实现高效杀菌。

进一步通过单细胞测序探究细菌钙化对宿主免疫微环境的影响时，研究发现了一个重要现象：钙化能显著上调体内巨噬细胞与单核细胞中钙结合蛋白 S100A8/S100A9 的表达水平。这一变化可刺激更多巨噬细胞向炎症激活状态转化，增强其对细菌的吞噬能力及炎症因子分泌功能，进而激活宿主固有免疫系统，加速细菌的清除进程。

值得注意的是，该研究观察到的钙化杀菌现象，与临床中结核菌感染痊愈患者肺部常出现钙化灶的特征高度相似，为理解病原菌感染的自然转归机制提供了新视角。这种基于抗体靶向的钙化策略，为攻克 MRSA 等耐药菌所致慢性感染提供了极具潜力的全新治疗方向。

总体而言，该研究开发的APC可在体内外主动靶向诱导MRSA钙化，并通过阻碍MRSA能量代谢及多种生存必需途径杀菌，显著降低MRSA的CFU和毒力、抑制并破坏细菌生物膜。APC单独或联合高钙饮食治疗不仅可以通过钙化包裹杀菌，还能通过上调单核-巨噬系统钙结合蛋白，激活固有免疫加速细菌清除，从而有效治疗小鼠MRSA慢性感染所致的慢性肺部感染和慢性骨髓炎，显著降低死亡率。

该工作同期被德国Justus Liebig University Giessen的Volker Winstel博士在News & Views以“Antibiotic-resistant infections cured by calcium deposition”为题专栏评述：作者提出了一种前所未有的、极具创新性的方法来消除病原体，通过将细菌包裹在钙壳中来杀死细菌，为治疗慢性耐多药葡萄球菌感染提供了新策略。

图1.主动靶向诱导细菌钙化并激活宿主固有免疫治疗耐药菌感染。a，基于 APC 的 MRSA 干预策略。壁磷壁酸（WTA）特异性单克隆抗体与多唾液酸偶联，可靶向诱导金黄色葡萄球菌钙化。b，钙化通过多种机制杀死 MRSA。c，APC 在慢性金黄色葡萄球菌感染的骨髓炎和肺炎小鼠模型中的治疗效果，钙化通过S100a8 和 S100a9强化巨噬细胞的吞噬活性。

浙江大学医学院王本教授为论文通讯作者，王本教授课题组主要致力于细胞表面化学生物学及转化医学的研究。浙江大学医学院附属第二医院徐峰教授为共同通讯作者。徐峰教授课题组主要从事细菌耐药机制进化研究。浙江大学医学院附属第二医院感染科医师张婉莹博士、骨科医师刘亮博士、浙江大学医学院博士后张清妍博士和浙江大学医学院附属第二医院感染科医师卢惠丹博士为该论文第一作者。