抑郁障碍是一种最为常见的、严重的情感障碍疾病，具有患病率高、自杀率高和致残率高等特点，严重危害着人类的生命与健康，已成为严重的公共卫生问题。据世卫组织预测，2030年抑郁障碍将成为全球疾病负担排名第一的精神疾病。因此，研究抑郁的致病机制及抗抑郁靶点不仅是国际医学研究的前沿，更是我国人民生命健康的重大需求。

目前临床主流抗抑郁药物主要基于上个世纪提出的单胺递质失衡假说，虽然具有一定的疗效，但存在起效慢、有效率低、副作用大等问题，迫切需要研究抑郁的致病新机制，寻找全新作用机制的靶向药物。

如职场受挫等负性刺激是抑郁的重要诱因，而整合负性刺激的脑中枢是杏仁核。临床影像学发现抑郁患者杏仁核活性增加，但杏仁核活动增加和抑郁发生之间的因果关系一直以来并不清楚。

过去十余年，浙江大学医学院李晓明教授带领团队，以处理负性刺激信息的神经中枢杏仁核为切入点，深入研究了中枢神经和外周免疫介导抑郁发生的杏仁核机制，发现了快速抗抑郁的精准靶点。近日，由其领衔的“抑郁发生机制及抗抑郁靶点”项目获得了国家自然科学奖二等奖。

图：研究团队合影

提出抑郁发生的杏仁核活性异常学说

研究团队首次发现，负性刺激激活杏仁核特定谷氨酸能神经元，导致其活性异常增高，并进一步通过突触传递影响其下游导致抑郁；抑制杏仁核特定谷氨酸能神经元的活性可以产生快速抗抑郁效果；反之，激活杏仁核特定谷氨酸能神经元的活性则会诱发抑郁样行为。

以往对抑郁发生机制的研究主要围绕脑内单胺类神经递质展开，且具体脑区并不清楚。团队明确了杏仁核活性增高是导致抑郁发生的主要原因，提出了抑郁发生的“杏仁核活性异常学说”。

图：杏仁核:抗抑郁药物新靶点

揭示抑郁发生的中枢-外周机制

接下来，研究团队分别从中枢和外周分别阐明了杏仁核活性增加的机制。

团队研究证实，负性刺激可激活大脑前扣带皮层、中缝背核的神经元，通过神经环路投射到杏仁核，引起杏仁核谷氨酸能神经元活性增加。杏仁核活性增加通过投射到伏隔核导致抑郁，阐明了负性刺激通过杏仁核导致抑郁的中枢神经环路机制。

抑郁症患者常伴有外周免疫系统功能异常，提示外周免疫与抑郁发生密切相关。团队研究发现负性刺激导致外周CD4+T细胞线粒体功能异常，生成大量嘌呤，这些嘌呤通过血脑屏障进入脑内，作用于杏仁核的腺苷受体A1R引起杏仁核活性增高，导致抑郁。反之，降低外周嘌呤水平可以产生很好的抗抑郁效果。

研究团队从杏仁核活性增高的全新角度，阐明了抑郁发生的中枢-外周机制，确立了杏仁核作为整合中枢神经环路与外周免疫代谢的核心枢纽，为杏仁核调控抑郁发生提供了全新的科学见解。

图：杏仁核活性增高导致抑郁的中枢-外周交互机制

鉴定快速抗抑郁的精准靶点

进一步研究，研究团队探索了能够调控杏仁核活性的分子靶点。首次发现，杏仁核大麻素I型受体（CB1）表达下调导致抑郁，且是抗抑郁的精准靶点。给予人工合成大麻素激动剂，激活杏仁核CB1，通过抑制杏仁核特定谷氨酸能神经元的突触传递，产生快速抗抑郁效果。

为了保留大麻治疗效果的同时降低其成瘾、耐受等副作用，该项目进一步研究了CB1的选择性信号转导机制，成功合成了CB1的选择性小分子化合物，将抗抑郁疗效与成瘾等副作用分离，为开发新型安全有效的抗抑郁药物打下了坚实基础。

此外，基于CB1靶点和特定神经环路，团队还研发了新一代无创精准闭环干预情感障碍脑机专家系统，构建了从分子靶点到神经网络的多维度精准干预新技术。

“我们的研究就是要从临床问题出发，通过基础研究阐明疾病发病的机制，发现治疗的靶点，研发有效的治疗手段。”李晓明说，“我们希望这些成果能够走出实验室，解除患者的痛苦。”

目前，团队正在进一步完善临床前研究，全力推进临床试验。