以SARS-CoV-2为代表的RNA病毒突变率极高，极易产生耐药性，对全球公共卫生构成长期而严峻的挑战。可溶性诱饵受体（如sACE2）虽能通过竞争性结合，广谱中和多种变异株，但往往无法彻底阻断病毒感染；而靶向病毒基因组的核酸药物（如siRNA、ASO）虽能直接抑制病毒复制，却普遍面临易被酶降解、递送效率低及脱靶效应等瓶颈，传统小分子药物同样存在诱发耐药和脱靶毒性的问题。因此，开发一种能够精准靶向感染细胞并兼具广谱中和与胞内抑制双重抗病毒机制的新型递送系统已迫在眉睫。

近日，生命科学学院朱成钢团队联合浙江省疾控中心在《Molecular Biomedicine》上发表题为“ACE2-PNA conjugates exploit viral endocytosis for targeted intracellular delivery and exhibit dual antiviral efficacy against SARS-CoV-2”的研究论文。该研究首次提出一种新型“受体-药物偶联物（Receptor-Drug Conjugate, RDC）”策略，通过将抗病毒肽核酸（PNA）共价连接至ACE2-Fc诱饵受体，巧妙利用病毒自身的内吞途径，实现“病毒触发”的靶向胞内递送，从而展现出胞外中和与胞内抑制的双重抗病毒功效。

研究团队首先针对SARS-CoV-2基因组中高度保守的ORF1ab起始密码子侧翼区域（±30 bp）进行多序列比对与筛选，设计并鉴定出带有细胞穿透肽D-(Arg)8的PNA21作为先导候选分子。该序列不仅在多种变异株中保持广谱的反义抑制活性，还具备优异的胞内稳定性。随后，研究人员通过化学交联法成功制备出高纯度的ACE2-PNA偶联物。

机制与功能研究表明，ACE2-PNA完美承袭了“双重抗病毒”特性：在胞外，它保留了可溶性ACE2与病毒Spike蛋白的高亲和力结合能力，高效中和游离病毒颗粒；更为关键的是，对于未被完全中和的病毒，ACE2-PNA能借助ACE2与Spike的相互作用，作为“特洛伊木马”随病毒一起经受体介导的内吞进入靶细胞。在内体/溶酶体酸性微环境中，ACE2蛋白部分被水解酶降解，而PNA凭借其独特的聚酰胺骨架对核酸酶和蛋白酶的天然抗性得以完整保留，并成功逃逸至细胞质。进入胞质后，PNA通过空间位阻效应精准结合病毒ORF1ab靶序列，强力阻断病毒基因组的复制与转录。

在Delta、Omicron等多种变异株的感染模型中，ACE2-PNA均展现出显著优于单一ACE2-Fc的抗病毒效力，并在低浓度下有效避免了潜在的抗体依赖性感染增强（ADE）效应。研究还发现，使用TMPRSS2抑制剂Nafamostat可迫使病毒从质膜融合途径转向内吞途径，从而进一步恢复并放大了ACE2-PNA的胞内递送与抗病毒活性。在K18-hACE2转基因小鼠模型中，雾化吸入的ACE2-PNA仅在病毒感染的肺部靶细胞发生特异性富集，充分证实了该RDC平台在体内水平的“感染门控”靶向递送能力，可大幅降低传统小分子或核酸药物的脱靶毒性。

与以往依赖脂质纳米颗粒（LNP）等非特异性摄取的传统递送策略不同，该研究开创性地将“病毒感染”本身作为药物释放的触发开关，提供了一种“由外及内、精准打击”的全新抗病毒干预思路。这一成果不仅为降低抗病毒药物脱靶毒性、拓宽治疗窗口提供了概念验证，更揭示了RDC平台高度的模块化与可扩展性——通过更换不同的诱饵受体和治疗载荷，该平台有望被快速适配于鼻病毒、登革病毒、HIV等多种高致病性病毒的治疗开发。

ACE2-PNA 的作用机制

浙江大学生命科学学院为论文第一作者和通讯作者单位，浙江大学生命科学学院博士生王逸飞为论文的共同第一作者，朱成钢副教授与浙江省疾控中心李建华为论文的共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金原创探索计划项目的资助。