2 型糖尿病（T2D）作为全球高发的代谢性疾病，其核心病理特征之一是胰岛 β 细胞功能障碍 —— 葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）受损，导致血糖稳态失衡。尽管现有研究已发现表观遗传调控在β细胞代谢感知与胰岛素分泌中发挥关键作用，但具体调控机制仍未完全阐明。

2025年10月6日，浙江大学基础医学院孟卓贤教授团队联合上海交通大学医学院附属第六人民医院胡承教授团队、国防科技大学朱凌云教授团队，在Journal of Clinical Investigation杂志在线发表题为“BAF60a-dependent chromatin remodeling preserves β-cell function and contributes to the therapeutic benefits of GLP-1R agonists”的研究论文。该工作首次揭示了SWI/SNF家族BAF60a通过与转录因子Nkx6.1协同作用，维持β细胞功能，同时明确其对GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）疗效的调控作用，为2型糖尿病精准治疗提供了新方向。

研究团队首先通过多组学分析（ATAC-Seq、RNA-Seq）发现，在肥胖/糖尿病小鼠、糖尿病食蟹猴及2型糖尿病患者的胰岛β细胞中，BAF60a的表达水平显著下调（图1），且其下调程度与β细胞GSIS功能受损程度呈正相关。

图1. BAF60a的表达水平在糖尿病患者胰岛β细胞中显著下调

为明确BAF60a的生理功能，团队构建了β细胞特异性 BAF60a 敲除小鼠（BaβKO小鼠）。研究发现，即使在普通饲料喂养下，BaβKO 小鼠也出现空腹血糖升高、葡萄糖耐量异常及GSIS双相分泌（第一相、第二相胰岛素分泌）显著受损；高脂饲料喂养后，其糖代谢紊乱进一步加重（图2）。

图2. BaβKO小鼠的糖代谢和胰岛功能异常

BAF60a作为SWI/SNF染色质重塑复合物的核心亚基，本身无DNA结合结构域，团队通过CUT&Tag、BioID质谱及Co-IP实验证实，BAF60a通过与β细胞特异性转录因子Nkx6.1结合，精准靶向调控β细胞功能基因的染色质区域（图3）。糖尿病相关的脂毒性炎症（棕榈酸+TNFα）会破坏二者相互作用，而BAF60a过表达可逆转这一损伤。

图3. BioID实验发现BAF60a的调控作用依赖于转录因子Nkx6.1

临床层面，团队在13903名东亚人群中发现BAF60a东亚特异性突变（BAF60aV278M），突变携带者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中胰岛素分泌功能下降。CRISPR构建的突变小鼠也表现出类似胰岛功能异常，且该突变影响BAF60a与Nkx6.1之间的结合，人胰岛移植实验进一步证实该突变导致β细胞功能障碍（图4）。

图4. 人类BAF60aV278M突变影响胰岛功能

治疗相关研究显示，BAF60a敲除会降低β细胞中GLP-1受体（Glp1r）、GIP受体（Gipr）表达，降低β细胞对GLP-1R激动剂Semaglutide的敏感性。

该研究将BAF60a定义为β细胞功能的“表观遗传检查点（Chromatin remodeling checkpoint）”， 填补了2型糖尿病β细胞功能障碍机制的空白，BAF60aV278M突变可为东亚人群糖尿病风险筛查提供标志物，其对GLP-1RAs疗效的调控也为临床治疗方案的优化提供依据。总之，该研究多层次、多维度的阐明了BAF60a-Nkx6.1调控轴在胰岛β细胞功能维持与药物响应中的核心作用，不仅深化了对T2D表观遗传调控的认识，也为未来开发靶向胰岛功能修复的基因疗法、实现糖尿病的精准治疗提供了重要的潜在靶点（图5）。

图5. 机制示意图

我院孟卓贤教授、上海交通大学医学院附属第六人民医院胡承研究员、国防科技大学理学院朱凌云教授为本文通讯作者。浙江大学医学院联合培养研究生邱鑫源（已毕业，现任国防科技大学理学院副研究员）、博士生王若然（已毕业，现为副研究员）、博士生吴清倩（已毕业，现任杭州市第一人民医院助理研究员）、浙江大学医学院附属第二医院副研究员傅红兴、助理研究员祝帅帅为本文共同第一作者。本研究得到了浙江大学医学院附属第二医院严盛主任、郑敏教授、丁伟主任，中科院大连化物所朴海龙研究员，浙江大学医学院郭国骥教授团队，云南大学梁斌研究员团队的大力支持和帮助。本研究得到了国家自然科学基金和科技部国家重点研发计划等项目的支持。