酶激活剂的发现一直是药物研发中的难题。与抑制剂不同，激活剂往往需要在复杂生理环境中稳定增强酶的催化功能，这对筛选体系的灵敏性和可靠性提出了极高要求。尤其是对于某些关键代谢酶，一旦离开细胞环境，其天然构象和活性都会迅速衰减，使得传统体外检测方法难以准确反映其真实状态，从而限制了激活剂的发现与优化。

2025年10月29日，浙江大学药学院李新、王毅教授联合南洋理工大学刘晓刚教授在J Am Chem Soc发表题为“Precision Design of Fluorogenic Probes via Orthogonal Tuning of Binding and Photophysics for Isoform-Selective ALDH2 Imaging”的论文。合作团队围绕抗阿尔兹海默症（AD）潜在靶标ALDH2，综合采用分子对接及量化计算，克服ALDH2狭小底物结合口袋限制，利用荧光增益代偿亲和力不足的影响，构建了靶向ALDH2的假底物式生光探针。该探针可在多种样本体系中快速检测ALDH2活性，较传统NADH吸光度法灵敏性提升240 余倍，大幅提升了激活剂筛选效率。依托该探针，团队发现了新型ALDH2激活剂，并在AD小鼠模型中验证了其显著的药效。

值得一提的是，此前团队还针对ALDH2体外易失活，现有检测方法灵敏性低的问题，利用ALDH2催化乙醛为乙酸，后者转化为乙酰辅酶A，且参与细胞中蛋白质乙酰化修饰的机制，以叠氮乙醛为底物并整合Click反应，构建了基于代谢标记策略的激活剂筛选方法，相关工作发表于英国皇家化学会旗舰刊Chem Sci。至此，假底物探针法与代谢标记法相辅相成，为ALDH2激活剂筛选和机制研究提供了可靠技术。

浙江大学博士研究生杨涛瑞和硕士生陈雨，广州中医药大学研究员、药学院2015届校友陶蓉蓉为本文共同第一作者，浙江大学药学院王毅教授，李新教授以及南洋理工大学的刘晓刚教授为共同通讯作者。