实体瘤的进展和转移高度依赖新生血管网络的建立，后者为肿瘤提供氧气、物质交换，以及转移的通道，由此靶向抑制肿瘤血管生成应该成为有效的抗肿瘤手段，然而临床上抗血管生成药物的抗肿瘤作用远达不到预期。血管出芽的核心机制在于尖端细胞与茎细胞的精确协同——尖端细胞迁移引导血管生长方向，茎细胞跟随并增殖以形成管腔，二者平衡确保形成有功能血管网络。在肿瘤血管生成过程中，尖端细胞与茎细胞的平衡如何调控需要深入研究。

7月22日，浙江大学基础医学院/医学院附属邵逸夫医院柯越海课题组联合呼吸内科陈恩国团队在《The Journal of Clinical Investigation》杂志在线发表研究论文“Endothelial deletion of the neddylation E2 enzyme UBE2M inhibits tumor growth by promoting non-productive angiogenesis”。 该研究揭示蛋白质翻译后拟素化修饰在肿瘤血管生成中的关键作用，同时提出靶向抑制内皮拟素化修饰可以增强现有抗血管生成药物的抗肿瘤作用。

研究中发现，拟素化E2酶UBE2M在肿瘤血管内皮细胞中表达显著升高，提高转录因子STAT1的拟素化修饰和转录活性，增加下游关键基因DLL4的表达。尖端细胞DLL4通过Notch信号决定跟随的茎细胞，从而维持血管生成过程中尖端细胞与茎细胞的平衡和血管网络形成。在小鼠血管内皮中特异性敲除UBE2M后，肿瘤血管的尖端细胞DLL4表达不足，无法决定后续跟随茎细胞。因此形成高血管密度却低灌注的"非生产性"血管网络并抑制肿瘤生长。研究中最后在内皮诱导敲除UBE2M小鼠中联用VEGFR2抑制剂，在多种小鼠肿瘤模型中表现出显著协同抗肿瘤效果，为优化抗血管生成治疗策略提供了新的思路和实验依据。

UBE2M介导的拟素化修饰调控肿瘤血管新生的模式图

  内皮缺失UBE2M导致非生产性血管新生 

浙江大学基础医学院病理与病理生理学系蒋昕怡博士、邵逸夫医院泌尿外科张杰博士为论文共同第一作者。浙江大学基础医学院柯越海、程洪强，附属邵逸夫医院陈恩国为共同通讯作者。特别感谢浙江大学转化医学研究院孙毅教授对本研究的支持和帮助。本研究获得了国家自然科学基金，浙江省自然科学基金，以及浙江大学海宁国际医学研究中心和浙江大学爱丁堡大学跨肺脏研究联盟（CALA）项目的资助。