每个细胞的基因组DNA每天会遇到约10000次的损伤，对由此产生突变，从而彻底失去功能的基因，机体会提高其他基因的表达进行代替，这一方式被称为“遗传补偿效应”，其具体分子机制，科学界却知之甚少。近日，浙江大学陈军教授和彭金荣教授课题组首次发现了诱导“遗传补偿效应”的“中介”upf3a分子，从而提出了“遗传补偿效应”的分子机制模型，为基因功能研究与疾病治疗提供了新的思路。

据了解，从DNA中转录出来的mRNA由于突变会提前结束蛋白质合成，这一过程被称为无义突变。为防止继续合成衍生出对机体有害的蛋白，细胞自身会对无义突变mRNA实施降解。其中与无义突变mRNA结合的EJC蛋白复合体招募上游移码蛋白3b（Upf3b）起到关键作用，其双胞胎“兄弟”Upf3a虽然也能与EJC蛋白复合体结合，却不参与降解，Upf3a存在的生理意义，一直为科研人员所关心。

以影响斑马鱼肝脏发育的钙调蛋白酶为切入点，课题组开展大量的对比实验，证明了无义突变和同源序列是遗传补偿效应的两个先决条件。基于无义突变mRNA降解途径的特点，课题组又另辟蹊径，把Upf3a敲除，发现钙调蛋白酶突变体肝脏变小，补偿的同源基因表达也下降，遗传补偿效应消失，由此确认，Upf3a是诱导遗传补偿效应的重要“中介”。

“基因组测序结果显示，正常人群的基因组中存在着大量带有纯合无义突变的基因，其中有些基因的错义突变会引起严重的人类遗传疾病，例如帕金森、白血病、脊柱侧弯等。”陈军认为，针对错义突变引起的人类遗传疾病，可以通过敲除此基因，或转入带有无义突变的同源DNA，激活人体内“遗传补偿效应”治疗疾病。

此外，虽然“遗传补偿效应”对机体存活具有重要作用，但对于基因功能研究是一个巨大的障碍。陈军表示，未来还可借助这一分子机制，敲低“中介”蛋白Upf3a，阻断遗传补偿效应开展基因研究。相关研究成果于4月4日发表在《自然》杂志上。

中国科技网2019年4月4日