大部分异常球菌属（Deinococcus）的成员具有超强的DNA损伤修复能力，是研究基因组稳定性维持机制的重要模式生物。PprI-DdrO是我们之前鉴定的一种新型DNA损伤响应系统，其通过金属蛋白酶PprI作为胁迫响应的开关，特异性地切割转录阻遏因子DdrO来调控相关基因的表达，但是对于该系统激活的上游具体信号仍不清楚。

2024年2月29日，浙江大学生命科学学院华跃进教授、周如鸿教授和赵烨教授在Nature Communications杂志发表了题为“The Deinococcus protease PprI senses DNA damage by directly interacting with single-stranded DNA”的研究成果。该论文鉴定了DNA损伤传感器，揭示了DNA损伤产物单链DNA（ssDNA）自身即能够作为一种直接的DNA损伤信号被DNA损伤传感器识别，对该系统进行激活，进而启动相关DNA损伤修复基因转录。

之前的研究表明pprI基因的转录水平在细胞受到DNA损伤前后并无明显差异，表明PprI蛋白并非通过表达量的增加而激活，极有可能存在一种未知的机制。本研究首先发现ssDNA能够直接与PprI蛋白结合并激活其切割活性。通过生化、细胞和结构生物学的研究方法，成功解析了PprI-ssDNA复合体的结构，其具有三个重要的ssDNA结合位点，为细胞内PprI-DdrO系统激活所必需（图a）。研究人员进一步通过计算生物学的方法获得了PprI-ssDNA-DdrO三元复合体的结构，推测ssDNA通过增强PprI与DdrO之间的相互作用激活下游基因的转录水平（图b）。此外，PprI蛋白的单体与二聚体之间的动态平衡同样参与了该系统的激活（图c）。总的来说，本研究发现作为DNA损伤传感器的PprI能够直接识别作为DNA损伤的信号分子ssDNA，在转录水平激活DNA损伤修复过程，帮助细胞适应环境胁迫。

(a) PprI-ssDNA复合体的整体结构。(b) 全原子分子动力学（MD）模拟验证的PprI-DdrO-ssDNA模型。

(c) PprI蛋白的单体与二聚体之间的动态平衡。

浙江大学生命科学学院陆慧智特聘副研究员第一作者、博士生陈子婧为本研究论文的共同第一作者，浙江大学生命科学学院华跃进教授该论文通讯作者、周如鸿教授和赵烨教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金的支持，上海同步辐射光源（SSRF）对该研究提供了技术支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46208-9