杯状细胞是肠道上皮中负责合成与分泌黏蛋白的关键细胞，其产生的高度糖基化黏蛋白MUC2构成肠道黏液的主要成分，形成一道重要的生物屏障，防止肠道内微生物直接接触上皮。当MUC2功能缺陷时，黏液层形成受损，将显著增加肠道炎症的易感性及病原感染风险。然而，黏液屏障的形成与稳态维持受到哪些分子调控，其具体机制尚未完全阐明。

2025年11月25日，浙江大学基础医学院免疫学研究所王青青/来利华教授课题组在Cell reports在线发表题为Goblet cell-expressed microprotein FXYD3 determines gut homeostasis by maintaining mucus barrier integrity研究论文，揭示杯状细胞表达的微蛋白FXYD3通过与内质网钙泵SERCA2互作调控细胞内钙稳态，参与黏液层形成与维持，从而保障肠道稳态。这一发现为深入理解肠道黏膜防御机制提供了新的视角。

FXYD3属于FXYD蛋白家族，可调节钠钾ATP酶活性，曾被报道在乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中异常表达。在正常生理状态下，FXYD3高表达于肠道、皮肤等黏膜组织，而FXYD3在这些组织的炎症应答和免疫稳态中的作用鲜有报道。王青青教授课题组此前研究已分别揭示FXYD3在乳腺癌和银屑病中的作用。本研究进一步发现，FXYD3在结肠上皮中主要表达于杯状细胞。与野生型小鼠相比，肠道上皮特异性敲除FXYD3（FXYD3^∆IEC）小鼠出现结肠黏液层缺损、肠道菌群失衡，且细菌侵入上皮。FXYD3^∆IEC小鼠对DSS诱导的结肠炎和病原菌感染表现出更高的易感性。

机制研究揭示，FXYD3通过与内质网钙泵SERCA2相互作用，维持SERCA2活性，从而调控杯状细胞内质网钙离子稳态，这一过程促进了黏蛋白的分泌及其关键糖基化修饰唾液酸化的完成，最终保障黏液层的结构与功能完整。临床相关性分析进一步支持上述发现，在溃疡性结肠炎患者肠道组织中，FXYD3表达显著下调，且其表达水平与杯状细胞相关转录因子SPDEF和ATOH1高度相关。同时，肠道微生物代谢产物丙酸盐和丁酸盐可诱导并维持FXYD3的表达，提示一种由菌群宿主互作介导的屏障调控新途径。

本研究的完成为阐释FXYD3调控肠道屏障功能的分子机制提供了新的线索，也为炎症性肠病等黏膜相关疾病的诊治提示了潜在的干预靶点。研究也揭示了肠道微生物代谢产物可通过调控FXYD3表达影响屏障功能，为理解“菌群宿主”双向调控提供了理论依据。

浙江大学基础医学院免疫学研究所王青青教授和来利华教授为本文共同通讯作者，杨文娟、薛越、祝培朔和附属邵逸夫医院姜支农主任为该论文的共同第一作者，并与新加坡国立大学医学院Yunn-Hwen Gan教授合作。本研究得到南京大学甘振继教授、浙江大学周以侹教授、孙启明教授的支持与帮助，受到国家重点研发计划和自然科学基金委项目等资助。