心血管疾病居全球死亡原因首位，动脉粥样硬化是其关键的病理基础之一。粥样斑块一旦破裂，便会诱发心肌梗死或卒中等致死性事件。现有降脂和抗血小板治疗虽能延缓病程，却难以有效“稳住”那些高危易损斑块。近年研究发现，包裹在血管周围的脂肪组织（即血管周围脂肪组织，perivascular adipose tissue, PVAT）不仅具有支撑血管的结构功能，更具备活跃的分泌能力。在动脉粥样硬化发展过程中，PVAT会功能异常和代谢紊乱，并通过分泌促炎因子，以“由外而内”的方式加剧血管炎症，从而成为促进血管内斑块破裂的“帮凶”。然而，动脉粥样硬化背景下PVAT功能异常的具体分子机制，以及能否通过靶向该机制来稳定斑块，目前尚不明确。

近日，生命科学学院裘聪研究员团队联合杭州医学院团队在国际氧化还原生物学与医学学会的官方会刊Redox Biology上在线发表题为“CL-316243 facilitates stable atherosclerotic plaque phenotypes in association with suppression of perivascular adipose tissue ferroptosis via upregulating C/EBPβ”的研究论文。该文首次揭示，动脉粥样硬化斑块处的PVAT发生了典型的铁死亡，而β3-肾上腺素受体激动剂CL-316243（CL）可通过上调转录因子C/EBPβ来增强抗氧化酶GPX4的表达，从而抑制PVAT铁死亡、恢复其正常功能，并促进动脉粥样硬化斑块向稳定表型转化。

研究团队通过RNA测序和生化检测发现，在高脂饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠的PVAT中，铁死亡标志物（如脂质过氧化产物4-HNE、丙二醛、亚铁离子）显著升高，而关键抑制因子GPX4明显下降；同时，PVAT释放大量促炎因子，功能严重失调。体外实验进一步证实，氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）可直接触发PVAT来源的脂肪细胞发生铁死亡，而CL处理能有效逆转这一过程。这一现象在离体培养的PVAT中也得到了进一步验证。更重要的是，在已建立动脉粥样硬化的小鼠模型中，CL治疗虽然未减少斑块总面积，但显著缩小了斑块中的坏死核心面积、增加了斑块的胶原含量和纤维帽厚度，同时降低巨噬细胞浸润和MMP9表达，而这些正是斑块趋稳的典型特征。机制层面，CL通过激活β3-AR-cAMP-PKA-CREB信号通路，在转录水平上调C/EBPβ表达。CUT&Tag和荧光素酶报告基因实验首次证明，C/EBPβ可直接结合并激活GPX4基因启动子，从而发挥抗铁死亡功能。当敲低Cebpb后，CL的保护效应完全消失，证实该通路是CL发挥核心作用的关键所在。

与以往直接靶向血管壁或循环脂质的“由内而外”干预策略不同，该研究从PVAT这一血管“外围”入手，通过抑制PVAT铁死亡、恢复其正常功能来间接稳定斑块，提供了一种“由外而内”的全新干预思路。该研究不仅首次将PVAT铁死亡与斑块不稳定性在机制上关联起来，更揭示了CL作为靶向脂肪组织的铁死亡抑制剂，有望为稳定动脉粥样硬化斑块提供潜在的方案。

浙江大学生命科学学院已毕业博士生蒋苑青及在读博士生李毅为论文的共同第一作者，裘聪研究员为论文的主要通讯作者。余路阳/裘聪团队的多位研究生参与了该研究，余路阳教授亦参与指导了研究工作。该项工作得到了国家重点研发计划、国自然面上项目、浙江省基础公益研究计划以及中央高校基本科研业务费的支持。