补体系统是固有免疫的核心防线，在清除病原微生物的过程中发挥核心作用。补体级联反应激活可生成一系列促炎肽段，即过敏毒素。C5a作为最强效的过敏毒素，通过激活两种补体受体C5aR1和C5aR2介导生物学效应（图1）。其中，C5aR1是典型的G蛋白偶联受体(GPCR)，同时通过G蛋白和阻遏蛋白(β-arrestin)双通路传递信号；而C5aR2偏偏“不走寻常路”：它只偶联β-arrestin、完全不结合G蛋白，因此被归为一类特殊的阻遏蛋白偶联受体(arrestin-coupled receptor, ACR)。已有大量研究表明，C5a-C5aR1信号轴在脓毒症、系统性红斑狼疮、关节炎、肾纤维化与肿瘤等多种疾病的发生发展中起到重要作用。然而，针对C5aR2的研究较为有限，仍有诸多关键科学问题尚未阐明：C5aR2为何天生偏好招募β-arrestin？其如何识别配体？能否被特异性靶向调控？以及其如何调控免疫细胞的功能？这些一直是该研究领域亟待解决的难题。

图1.补体受体C5aR1和C5aR2配体识别和效应蛋白偶联模式的示意图

7月3日，基础医学院张岩教授团队联合中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授团队、中南大学湘雅二医院吴海竞教授团队及四川大学邵振华教授团队，在Cell Research发表题为Atypical signaling, ligand recognition and selective agonist discovery of complement receptor C5aR2研究论文。首次解析C5a/C5adesArg–C5aR2–β-arrestin 1及C5a–C5aR1–β-arrestin 1复合物的高分辨率冷冻电镜结构(2.7–3.3Å)，系统破解了这一非典型受体的信号偏向性与配体识别密码,并据此理性设计出高选择性C5aR2完全激动剂ZQ105，揭示了C5aR2激活在中性粒细胞中独特的促炎与受体内化效应。

发现一：首次看清ACR如何结合β-arrestin

作为一种非典型GPCR，C5aR2与β-arrestin 1的偶联方式与典型GPCR迥然不同。在C5aR2中胞内环2(ICL2)的W34.52对β-arrestin 1结合，起到关键锚定作用；胞内环3(ICL3)附近的TM5/6胞内端缩短，为β-arrestin 1中C环(C loop)腾出空间、引导其延伸定位；C5aR2的C末端特殊的P-X-X-P-P基序也贡献了相互作用。这些特征共同塑造了C5aR2偏向β-arrestin 1的独特结合界面。

发现二：两个区域决定“拒绝G蛋白”，首次在ACR中重建G蛋白信号

C5aR2为何“拒绝”G蛋白？团队将信号偏向性的"开关"锁定于两个区域：“ICL2邻近区”与“ICL3邻近区”（图2 a-e）。相比C5aR1，C5aR2的胞内口袋更窄、正电性减弱、疏水性更强，对带强负电的G蛋白(Gαi)的α5螺旋形成“三重排斥”。在“ICL2邻近区”内，多个与G蛋白结合的关键残基被侧链更短的氨基酸取代，且TM3和ICL2发生位移，可能与G蛋白产生空间冲突。在“ICL3邻近区”，TM5、TM6明显缩短，并缺乏与G蛋白互作所需的极性残基，而体积庞大的W2265.64侧链朝向受体胞内腔，进一步与G蛋白产生空间位阻。

最有力的证据来自“C5aR1-C5aR2互换(swap)”实验（图2 f-g）：单独替换任一区域都无法唤回C5aR2的G蛋白信号，唯有同时替换两者才成功重建G蛋白偶联——这是首次在阻遏蛋白偶联受体中实现G蛋白信号的人工重建，直接证明了两个区域的协同作用是决定信号方向的关键。

图2.“ICL2邻近区”与“ICL3邻近区”是C5aR2缺乏G蛋白偶联的关键决定因素

发现三：破解代谢产物C5adesArg的亚型选择性之谜

C5a与其代谢产物C5adesArg仅有一个氨基酸之差——后者少了C端的精氨酸R74。正是这一处微小改动，带来了天壤之别：C5adesArg对C5aR1亲和力骤降近200倍，却仍能高效结合C5aR2。结构揭示，奥秘在于极性口袋的几何特征与亲水性差异：对C5aR1而言，R74是激活的“关键钥匙”——它被一个开阔而高度亲水的极性口袋牢牢“锁住”，一旦缺失，受体便随即“熄火”；而在C5aR2中，由于该口袋内多个关键残基发生替换，R74的有无变得无关紧要，即便失去R74，C5adesArg依然能高亲和力结合。

发现四：理性设计首个C5aR2选择性完全激动剂，并探究其在中性粒细胞中的效应

在看清两个受体配体识别差异的基础上，团队锁定疏水裂隙、极性口袋、结合口袋入口三个选择性热点, 经三步结构指导改造，获得ZQ105——第一个高选择性的C5aR2完全激动剂（图3 a-b）。以ZQ105为分子探针，他们进一步发现选择性激活C5aR2可在中性粒细胞中特异性上调CD10、增强LPS诱导的IL-1β产生，并驱动受体内化与内体–溶酶体系统重塑，凸显C5aR2在放大病理性炎症中的独特作用（图3 c-j）。

图3.C5aR2选择性肽类激动剂的理性设计及选择性激活在中性粒细胞中的效应

这项研究在原子层面阐明补体受体与阻遏蛋白的偶联机制，首次揭示了C5aR2作为天生偏向β-arrestin的非典型受体，其“拒绝”偶联G蛋白的分子逻辑，为GPCR信号的人工重编程提供了新思路。同时，它系统阐明了C5aR1和C5aR2的配体识别机制的差异，并进行了C5aR2选择性分子改造。高效选择性工具分子ZQ105的开发，则为研究C5aR2在脓毒症、血管炎、肾纤维化等免疫相关疾病中的功能，以及探索“C5aR1/C5aR2双重抑制”治疗策略，打开了全新的大门。

浙江大学基础医学院教授张岩，中国医学科学院皮肤病医院教授陆前进，中南大学湘雅二医院教授吴海竞，四川大学华西医院教授邵振华为论文的共同通讯作者。浙江大学博士秦娇（现为UCSF Yifan Cheng课题组博士后）、博士生蔡晨曦、单马钰，中南大学湘雅二医院博士生周素清，浙江大学特聘研究员沈庆亚为本文共同第一作者。