肿瘤免疫疗法为癌症治疗带来了革命性的突破。在许多免疫治疗方法中，人体内负责识别并消除肿瘤细胞的“警察”——T细胞扮演了关键角色。T细胞究竟如何精准识别出肿瘤细胞？浙江大学科学家的一项最新研究揭示了“生物力”在此过程中的重要作用。这项研究为未来寻找肿瘤新抗原以及基于新抗原的T细胞免疫治疗提供了基础理论和技术支持，相关论文已发表在国际知名期刊《分子细胞》上。

T细胞这个“警察”要抓出肿瘤细胞，靠的是识别后者表面由基因突变所产生的新抗原。然而，人体内的抗原种类浩如烟海，那些需要被清除的抗原和人体自有的抗原差别极小。怎样让T细胞迅速、准确地找到目标，不误伤无辜，是免疫学领域中最核心的问题之一，也是未来临床基于T细胞的免疫治疗的关键之一。

浙大医学院基础医学系陈伟教授团队经过多年研究，发现了生物力的神奇威力——T细胞与肿瘤表面抗原相互作用后，生物力促使这些抗原的结构发生变化，让两者更密切地“锁”在一起。“就像用力拉鱼竿能让鱼和鱼钩更加吃紧。”陈伟说。而对于那些无需清除的抗原，生物力会迅速将其与T细胞分开，削弱它们之间的相互作用。通过生物力，肿瘤细胞和正常细胞在生物学上的差异被放大了。

这个神秘的生物力到底是什么？它看不见摸不着，在传统生物学研究中常常被忽略。“实际上，血流的剪切力，爬行中细胞骨架产生的拉力，细胞与细胞之间的粘附力等都可以作用在细胞及相关蛋白分子上。”陈伟说，这一参与到细胞相互作用及信号传导中的力不可小视。以本研究而言，生物力放大了肿瘤细胞和正常细胞在生物学上的差异，让我们看到了T细胞识别抗原的内在规律。

测量和刻画出生物力的面貌并不容易。陈伟组建来自生物、物理、化学、工程、计算机等领域的科研团队，开展医工信交叉研究。科研人员搭建了单分子检测仪器，定量检测了一个T细胞受体和一个抗原分子之间生物力作用下的结合的时间，并测得细胞在寻找抗原的最佳力值和结合时间。

课题组还利用单分子磁镊技术直接观测到抗原呈递分子13纳米左右的力致构象变化。“要在纳米级直接动态观测蛋白构象变化，特别是生物力作用下的蛋白质构象变化，单分子力学操控技术是一个更加直接、有效的方法，这也是去年诺贝尔物理学奖‘光镊’技术的重要应用之一。”陈伟说。

本研究结果不仅为T细胞精确识别不同抗原提供了重要的理论依据，同时对新生抗原的精确预测、新兴免疫治疗药物的开发——特别是基于新抗原的TCR-T细胞免疫治疗的研发——以及优化疾病临床免疫治疗方案提供了关键的基础理论和技术支持。陈伟表示，利用这一规律，找到特异性识别肿瘤的T细胞并加以扩增，使其能够更有效的杀伤肿瘤细胞，将成为未来肿瘤免疫治疗特别是实体瘤的临床研究的重要方向之一。

浙江新闻客户端2019年2月21日